18 вересня, 2020
Циклоспорин А в лікуванні хвороби сухого ока: варто чи ні?
Хвороба сухого ока (ХСО) на перший погляд здається несерйозною проблемою, котру легко вирішити. Дійсно, життю пацієнта ця патологія не загрожує, а для її лікування запропоновано численні препарати штучної сльози. Та, на жаль, усе не так просто. ХСО може суттєво погіршувати якість життя людини, а штучні замінники сльози допомагають не завжди. У разі прогресування ХСО з розвитком тяжкого кератиту, коли сльозозамінники не мають належного ефекту, доцільним є призначення імуномодулюючої терапії, а саме топічного 0,1% циклоспорину А (ЦсА). У дослідженні, проведеному лабораторією Santen у Великій Британії, Німеччині, Франції, Італії, Іспанії та північних країнах, оцінено поширеність тяжких форм кератиту шляхом опитування 577 офтальмологів. З’ясовано, що загальна поширеність ХСО в популяції становить 11-17%. У третини хворих прояви ХСО мають середній і тяжкий ступені, з них у 6% спостерігається ураження рогівки (Commission de la Transparence, Avis 23 Septembre 2015). Отже, в Україні кількість пацієнтів, яким застосування ЦсА може принести користь, орієнтовно дорівнює 80 тис. Клінічну й економічну ефективність зазначеного методу терапії ХСО розглянуто в цій статті.
Місце ЦсА в алгоритмі лікування ХСО
Згідно із сучасними рекомендаціями, розпочинати лікування ХСО (сухого кератокон’юнктивіту) слід із корекції довкілля (зокрема, забезпечення чистоти та вологості повітря) та способу життя (відмова від куріння, обмеження використання екранних пристроїв, перегляд раціону харчування тощо), застосування сльозозамінників і гігієни повік. ЦсА необхідний у тих випадках, коли зазначені заходи не дали бажаного результату.
Препарат ЦсА призначають додатково до штучних замінників сльози, а не замість них. У низці випадків можлива комбінація з топічними кортикостероїдами, але слід пам’ятати, що з огляду на ризик розвитку ятрогенної глаукоми останні призначають тільки коротким курсом. Натомість прийом ЦсА має бути тривалим, не менш як 6 міс.
Доказова база ЦсА
Ефективність і безпека ЦсА в лікуванні ХСО вивчені в добре спланованих контрольованих клінічних дослідженнях.
У 12-місячному подвійному сліпому плацебо-контрольованому клінічному дослідженні SANSIKA 246 пацієнтів із ХСО й тяжким кератитом були рандомізовані для щоденного застосування 1 краплі топічного 0,1% ЦсА у вигляді катіонної емульсії (Ікервис®) або речовини-провідника перед сном протягом 6 міс. У групі ЦсА відзначали суттєве зниження ступеня тяжкості кератиту, що оцінювали за допомогою забарвлення рогівки флюоресцеїном (CFS), порівняно з контрольною групою (-1,764 проти -1,418 бала; р=0,037). Частка пацієнтів, які мали поліпшення показника CFS щонайменше на 3 бали, становила 28,8% у групі ЦсА порівняно з 9,6% у контрольній групі. Також в основній групі зафіксовано зменшення ступеня запалення поверхні ока, що оцінювали за допомогою визначення концентрації людського лейкоцитарного антигена-DR (р=0,021).
У 6-місячному подвійному сліпому плацебо-контрольованому клінічному дослідженні SICCANOVE брали участь 492 пацієнти з ХСО та помірним або тяжким кератитом. У цьому випробуванні також було відзначено достовірне покращення показника CFS у групі, що застосовувала ЦсА, порівняно з контрольною групою (-1,05 проти -0,82 бала; р=0,009). У дослідженні SANSIKA основним побічним ефектом був біль (переважно легкий) у місці інстиляції, частота виникнення котрого становила 29,2 та 8,9% у групах ЦсА й контролю відповідно. У дослідженні SICCANOVE кількість пацієнтів, які повідомили про побічні ефекти, пов’язані з лікуванням, була чисельно вищою в групі ЦсА (n=176; 78,9%) порівняно з групою контролю (n=66; 58,9%).
Надалі ефективність топічного ЦсА в покращенні перебігу ХСО було підтверджено низкою метааналізів (Alves et al., 2013; Sacchetti et al., 2014; Zhou et al., 2014; Wan et al., 2015).
Схвалення ЦсА регуляторними органами
Очна емульсія 0,05% ЦсА схвалена Управлінням із контролю якості продуктів харчування та лікарських засобів США (FDA) та Європейським агентством із лікарських засобів (ЕМА).
Затвердженим FDA показанням до застосування 0,05% ЦсА (Рестасіс, Allergan plc) є збільшення вироблення сльози в пацієнтів, у яких воно знижене через запалення поверхні ока на тлі сухого кератокон’юнктивіту. Регуляторними органами США (FDA) й Австралії (TGA) відповідно у 2019 та 2020 роках схвалено до використання циклоспорин 0,09% (CEQUA, Sun Pharma Global FZE) для лікування неінфекційних занедбаних кератитів.
Регуляторним органом ЄС (EMA) серед наявних топічних циклоспоринів схвалений лише 0,1% ЦсА (Ікервис®, SANTEN OY) у вигляді катіонної емульсії для лікування тяжкого кератиту в дорослих пацієнтів із ХСО, коли замінників сльози недостатньо для поліпшення стану. Такі самі показання до застосування 0,1% ЦсА зареєстровано й в Україні.
Включення ЦсА до настанов авторитетних наукових організацій
ЦсА включено до низки авторитетних настанов із лікування ХСО. Так, експерти Міжнародного товариства з вивчення проблем слізної плівки та поверхні ока (TFOS) у своєму останньому звіті 2017 року щодо проблеми ХСО рекомендують застосування ЦсА вже на другому кроці алгоритму терапії, тобто за неефективності немедикаментозних заходів та очних лубрикантів. Окрім того, вони підкреслюють, що доказова база ефективності ЦсА має найвищий ступінь надійності (Level 1).
Експерти Американської офтальмологічної академії (ААО) у своїх рекомендаціях від 2018 року зазначають, що місцева терапія циклоспорином уже давно застосовується для лікування сухого ока та демонструє клінічні переваги, а в деяких випадках забезпечує тривалу ремісію.
Польська офтальмологічна асоціація спільно з асоціаціями гематологів і ревматологів Польщі 2020 року опублікували рекомендації з лікування вторинних кератитів при ХСО, в яких 0,05 та 0,1% ЦсА розглядають як важливу складову алгоритму лікування кератиту середньотяжкого ступеня (Dobrowolski D., Gil L., Grabska-Liberek I. et al.).
Відповідно до Міжнародного консенсусу з діагностики та лікування алергічного кон’юнктивіту (ICON), топічний ЦсА може застосовуватися в терапії цього захворювання, починаючи з 2 ступеня тяжкості (Bielory L. et al., 2020).
Національний інститут здоров’я та вдосконалення медичної допомоги Великої Британії (NICE) рекомендує призначення топічного ЦсА для лікування тяжкого кератиту в дорослих пацієнтів із ХСО за відсутності поліпшення при застосуванні замінників сльози. Крім того, зазначено, що на основі аналізу мінімізації витрат 0,1% топічний ЦсА можна вважати економічно вигідним порівняно з іншими препаратами циклоспорину.
Економічний тягар ХСО та фармакоекономічна ефективність ЦсА
З огляду на вартість офтальмологічних препаратів ЦсА надзвичайно важливою є оцінка їхньої фармакоекономічної ефективності. Та передусім слід розглянути економічний тягар самого захворювання.
Поширеність ХСО, за даними різних авторів, варіює від <0,1 до 33%. Такий діапазон зумовлений тим, що велика кількість хворих лікуються самостійно й узагалі не звертаються по медичну допомогу, а тому офіційні дані значно нижчі за результати опитувань. Найвищий показник поширеності був отриманий у когортному дослідженні із застосуванням опитувальника для самодіагностики. Тільки 11% осіб із тих, які мали симптоми ХСО, зверталися до лікаря (Shimmura S. et al., 1999).
Слід мати на увазі, що ХСО може спричиняти не тільки неприємні відчуття, такі як сухість і печіння, а й утому очей і навіть погіршення зору. B. Miljanovic і співавт. (2007) повідомляють, що пацієнти з ХСО значно частіше, ніж люди без ХСО, мають проблеми з читанням (відносний ризик (ВР) 3,64; 95% довірчий інтервал (ДІ) 2,45-5,40), виконанням професійних обов’язків (ВР 3,49; 95% ДІ 1,72-7,09), користуванням комп’ютером (ВР 3,37; 95% ДІ 2,11-5,38) і телевізором (ВР 2,84; 95% ДІ 1,05-7,74), керуванням автомобілем удень (ВР 2,80; 95% ДІ 1,58-4,96) і вночі (ВР 2,20; 95% ДІ 1,48-3,28).
Негативний вплив на якість життя настільки суттєвий, що пацієнти з тяжкою ХСО без супутніх захворювань, які очікують прожити ще 10 років, згодні відмовитися в середньому від 1,6 року життя, щоб позбутися ХСО. Це ставить ХСО на один щабель зі стенокардією III-IV класу (Schiffman R.M. et al., 2003).
ХСО не тільки суттєво погіршує якість життя пацієнта, а й призводить до значних економічних збитків через зниження та втрату працездатності. У дослідженні J. Yu та співавт. (2011) середні річні непрямі збитки від ХСО внаслідок зниження продуктивності праці були оцінені в 11 302 дол. на одного пацієнта. Автори підрахували, що для США ця хвороба тільки через втрату працездатності обходиться щорічно в 55,4 млрд дол. За даними M.D. Dalzell і співавт. (2003), пацієнти з ХСО в середньому повідомляють про 184 робочі дні зниженої продуктивності на рік, що призводить до втрат у розмірі 5362 дол. на людину.
Чи може покращити ситуацію застосування ЦсА? Використовуючи модель Маркова з даними з різних джерел, J.T. Lee та співавт. (2000) підрахували, що нове й ефективніше лікування ХСО може знизити прямі витрати на медичну допомогу приблизно на 30%, насамперед за рахунок скорочення частоти відвідувань лікаря та потреби в оклюдерах. Окрім того, суттєвою статтею витрат є замінники сльози, адже чимало хворих змушені використовувати їх кілька разів на день або навіть багаторазово за годину. Водночас у клінічних випробуваннях було показано, що застосування ЦсА суттєво скорочує потребу в штучних замінниках сльози (Sall K. et al., 2000).
У США було проведено фармакоекономічний аналіз ефективності застосування ЦсА при ХСО середнього й тяжкого ступенів за неефективності традиційних методів терапії (Brown M.M. et al., 2009). Автори встановили, що топічний 0,05% ЦсА забезпечує приріст 0,0319 QALY (рік якісного життя) на одного пацієнта порівняно з лубрикантами, а вартість одного додаткового QALY становить 34 953 дол., що є прийнятним для США (загальновизнана межа економічної ефективності для цієї країни – 50 000 дол. за QALY). Отже, автори зробили висновок на користь економічної ефективності терапії ЦсА при ХСО середнього й тяжкого ступенів, що не відповідає на звичайне лікування.
Ще один американський фармакоекономічний аналіз проведено L. Bloudek і співавт. (2019). Вони встановили, що після початку застосування ЦсА прямі медичні витрати на одного пацієнта скоротилися в перший рік на 1699 дол., у другий – на 3398, у третій – на 5097, у четвертий – на 6796, у п’ятий – на 8495 дол. У результаті загальне скорочення витрат становило 25 485 дол. на одного пацієнта. Зокрема, для системи Medicare загальні витрати знизилися на 73 629 дол. на одного пацієнта за 5 років.
F. Ernst і співавт. (2015) оцінили економічну ефективність терапії топічним 0,1% ЦсА у Великій Британії з використанням моделі Маркова. Порівняно з використанням тільки замінників сльози додавання препарату Ікервис® зберігає 0,04 QALY на одного пацієнта, а вартість одного додаткового QALY становить 19 156 фунтів, що набагато нижче загальновизнаного порога економічної ефективності для Великої Британії (30 000 фунтів за QALY). Закономірно, що автори зробили висновок стосовно економічної доцільності застосування топічного 0,1% ЦсА у Великій Британії для цільової групи пацієнтів.
Комісія з питань прозорості (HAS) Департаменту медичного, економічного та громадського здоров’я надала позитивний висновок про включення катіонної емульсії 0,1% ЦсА до програм реімбурсації у Франції зі ставкою відшкодування 15% і рекомендаціями про подальше вивчення фармакоекономічної ефективності в реальній клінічній практиці при тривалому (до 3 років) застосуванні (Commission de la Transparence, Avis 23 Septembre 2015).
Що впливає на прихильність до лікування?
Важливо пояснити пацієнтам, що ЦсА є патогенетичним (протизапальним та імуномодулюючим), а не симптоматичним засобом, як штучні замінники сльози. Тому не слід очікувати від нього негайного покращення, на це може знадобитися певний час. Одночасно з використанням ЦсА треба дотримуватися гігієни повік і продовжувати інстиляції безконсервантних штучних сліз, причому виконувати їх потрібно за 15-30 хв до чи після застосування ЦсА.
При розробленні 0,1% ЦсА було використано інноваційну технологію Novasorb® для доставки діючої речовини до вогнища запалення, що дало змогу застосовувати препарат лише 1 раз на добу, тоді як інші препарати ЦсА слід використовувати двічі на добу. Це також істотно впливає на комплаєнс.
Висновки
ХСО є значним економічним тягарем для пацієнтів і суспільства загалом. Включення ЦсА в схему лікування ХСО, що не контролюється за допомогою штучних замінників сльози, може покращити не лише якість життя пацієнтів, а й їхню працездатність. На основі проведених фармакоекономічних аналізів застосування ЦсА визнано економічно доцільним. З огляду на це в деяких країнах передбачено реімбурсацію офтальмологічних препаратів на основі ЦсА (Велика Британія, Франція, США та ін.), чого хотілося би очікувати й в Україні.
Список літератури знаходиться в редакції.
Підготував В’ячеслав Килимчук
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 13-14 (481-482), 2020 р.
