15 червня, 2021
Оновлений склад препарату Еутирокс®: більша стабільність діючої речовини та безлактозна формула
Первинний гіпотиреоз є одним із найпоширеніших ендокринних захворювань, яке в більшості випадків потребує пожиттєвої гормонозамісної терапії (Taylor P. N. et al., 2018). Клінічний гіпотиреоз уражає кожного трьохсотого мешканця США; більша поширеність спостерігається серед жінок та осіб похилого віку. Симптоми гіпотиреозу варіюють від мінімальних проявів хвороби до станів, які загрожують життю (мікседематозна кома). Типові клінічні ознаки включають непереносимість холоду, швидку втомлюваність, збільшення маси тіла, потемніння шкіри, закрепи, зміни голосу. Більшість ознак і симптомів, які свідчать про дисфункцію щитоподібної залози (ЩЗ), є неспецифічними (особливо ті, що з’являються на ранніх стадіях хвороби), тому діагноз має ґрунтуватися на визначенні рівня тиреотропного гормона (ТТГ) та вільного тироксину (Wilson S. A. et al., 2021).
Мета лікування гіпотиреозу – інверсія клінічного прогресування гіпотиреозу та корекція метаболічних порушень. Повною мірою досягти цієї мети дозволяє гормонозамісна терапія. Найважливішим препаратом для такого лікування є левотироксин, який Всесвітньою організацією охорони здоров’я внесено до списку основних необхідних медикаментів (https://list.essentialmeds.org). Застосування левотироксину дозволяє досягти зменшення вираженості симптомів і нормалізації вмісту ТТГ; його стартові дози – 1,6-1,8 мкг/кг маси тіла на добу. У пацієнтів віком >60 років, з ішемічною хворобою серця чи підозрою на неї слід розпочинати з менших доз: у межах 12,5-50 мкг/добу. При настанні вагітності жінкам із гіпотиреозом необхідно підвищити тижневу дозу на 30% (тобто 2 р/тиж приймати 1 додаткову дозу), 1 р/міс оцінюючи показники функції ЩЗ. Включення до лікування трийодтироніну не є рекомендованим (навіть у пацієнтів зі стійкими симптомами та нормальним рівнем ТТГ). Якщо симптоми гіпотиреозу утримуються після призначення адекватної дози левотироксину, варто виключити інші потенційні причини цієї симптоматики чи рекомендувати госпіталізацію з подальшим обстеженням (Wilson S. A. et al., 2021).
Один із найвідоміших на українському фармацевтичному ринку препаратів левотироксину Еутирокс® («Меркс КГаА», Німеччина) має довгу та цікаву історію. У 1894 р. Емануель Мерк вивів на фармацевтичний ринок один із перших у світі препаратів ЩЗ – thyroidinum siccatum, який являв собою порошок висушеної ЩЗ овець. Цей препарат був настільки успішним, що випускався майже 90 років – до 1983 р. У 1911 р. створено тиреоїдин у таблетках, а в 1973 р. – Еутирокс®. 2017-й став роком народження оновленого Еутироксу з удосконаленою формулою, який наразі зареєстровано в >30 країнах.
Еутирокс® застосовується в дітей і дорослих при таких основних показаннях: гіпотиреоз (як замісна терапія за первинного (тиреоїдного), вторинного (гіпофізарного) та третинного (гіпоталамічного) вродженого чи набутого гіпотиреозу) та супресія гіпофізарної секреції ТТГ (як додаткова терапія при оперативних втручаннях і радіойодтерапії в лікуванні тиреотропін-залежного високодиференційованого раку ЩЗ). Іншими показаннями до застосування Еутироксу є лікування доброякісного еутиреоїдного зоба (зазвичай у дорослих пацієнтів, яким не показаний йод), профілактика рецидивів після операції, супутня терапія за медикаментозного лікування гіпертиреозу антитиреоїдними засобами, проведення тесту тиреоїдної супресії.
Лікування левотироксином потребує ретельного моніторингу: і недостатня, і надмірна терапія можуть бути небезпечними. Перевищення рекомендованих доз може стати причиною остеопорозу та переломів. Наслідками недостатньої дози левотироксину можуть бути дисліпідемія, прогресування атеросклеротичних серцево-судинних захворювань і застійної серцевої недостатності, зворотна кардіоміопатія. Ці несприятливі наслідки є вираженішими в осіб похилого віку. Наслідками застосування недостатніх доз левотироксину у вагітних є підвищена частота ускладнень вагітності та пологів, у т. ч. викиднів і мертвонароджених дітей, гіпертензії, післяпологових кровотеч, передчасних пологів, низької маси тіла дитини при народженні, а також незворотні когнітивні розлади новонароджених (Jonklaas J. et al., 2014). Саме тому під час обрання дозування слід ураховувати, що вагітним (особливо в I та II триместрах вагітності) необхідні вищі дози. Вищих доз також потребують пацієнти з раком ЩЗ, у яких необхідно підтримувати рівень ТТГ <0,1 мМО/л (Orlander P. et al., 2021).
Потрібно зауважити, що протягом останньої декади вимоги до виробників левотироксину щодо вмісту діючої речовини в таблетці стали жорсткішими; це спричинило потребу змінити рецептуру деяких препаратів. Керівні органи галузі охорони здоров’я та контролю виробництва й обігу фармакопрепаратів США, Франції, Великої Британії, Китаю й низки інших країн вимагали звуження коливань умісту діючої речовини в препаратах левотироксину з 90-110 до 95-105%. Такі вимоги обґрунтовані тим, що коливання добової дози левотироксину обсягом 10-20% можуть мати клінічно значимі наслідки в найуразливішого контингенту пацієнтів, зокрема в осіб із раком ЩЗ. Саме тому цілями розроблення оновленого Еутироксу стали досягнення вужчого діапазону коливань діючої речовини відповідно до нових вимог і збільшення стабільності препарату впродовж терміну зберігання.
У новому Еутироксі активна речовина (левотироксин натрію) залишилася тією самою. Натомість допоміжні речовини зазнали змін. Так, із метою підвищення фізико-хімічної стабільності препарату моногідрат лактози було замінено на маніт. Така зміна запобігає реакції левотироксину з лактозою з утворенням левотироксин‑2-кетолактози – основного продукту деградації цього медикаменту в старому складі. Крім того, з огляду на відсутність лактози новий Еутирокс® може застосовуватися в пацієнтів із рідкісними спадковими захворюваннями, асоційованими з непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа чи глюкозо-галактозної мальабсорбції.
Для підвищення стабільності левотироксину при зберіганні до складу препарату було додано безводну лимонну кислоту. Так, захищений патентом склад допоміжних речовин Еутироксу, який забезпечує кращу стабільність активного компонента, наразі включає кукурудзяний крохмаль, кроскармелозу натрію, желатин, маніт, магнію стеарат і лимонну кислоту. Необхідно зауважити, що вигляд самих таблеток, дозування та схема прийому не змінилися, що дозволяє уникнути плутанини.
Оновлений склад Еутироксу забезпечує більшу стабільність вмісту діючої речовини (рис. 1), що може бути особливо важливим для тих категорій пацієнтів, у яких коливання рівня гормонів мають бути мінімальними, наприклад у вагітних, дітей і пацієнтів із раком ЩЗ. Високоточне дозування, можливе за допомогою оновленого Еутироксу, оптимізує контроль ТТГ, що знижує серцево-судинний ризик і ймовірність переломів. Щоденна доставка стабільної дози левотироксину сприяє максимально швидкому досягненню та підтримці еутиреозу.
Компанією «Мерк КГаА» було проведено 2 фармакокінетичні дослідження: визначення біоеквівалентності таблеток Еутирокс® нового та старого складу, а також дослідження пропорційності дозованих форм препарату Еутирокс® з оновленим складом. У випробуваннях узяли участь здорові добровольці віком 18-50 років із нормальними значеннями вільного тироксину, трийодтироніну та ТТГ. Левотироксин призначався зранку натще. Фармакокінетичний профіль нової та попередньої формули левотироксину не відрізнявся; обидва засоби добре переносилися. Найчастішим побічним ефектом був головний біль (7,7% осіб у групі нового препарату та 7,6% осіб у групі попереднього варіанта засобу). Біоеквівалентність оновленого складу старому означає, що при переході на новий варіант препарату не потрібне визначення ТТГ. Попарне дослідження пропорційності різних доз препарату також виявило однаковий профіль змін концентрації залежно від часу. Це означає, що можна легко заміняти один варіант дозування препарату на інший, наприклад, 1 таблетку 100 мкг на 2 таблетки по 50 мкг. Суворі специфікаційні вимоги й оптимізована стабільність сприяють індивідуальному титруванню дози.
Отже, перевагами Еутироксу з оновленим складом є:
- ефективність і безпека (новий склад є біоеквівалентним попередньому складу, якому притаманний перевірений профіль безпеки);
- великий спектр дозувань (6 наявних дозувань дозволяють точно підібрати належний режим терапії) (рис. 2);
- зручна форма випуску (таблетка невеликого розміру; в більшості випадків вживається 1 таблетка/добу, що дозволяє підтримувати прихильність пацієнтів до лікування на високому рівні);
- постійна концентрація діючої речовини (новий склад допоміжних речовин дозволяє досягнути стабільнішої кількості діючої речовини в таблетці протягом терміну зберігання: 95-105 замість 90-110%);
- кращий контроль гіпотиреозу (стабільніший склад дає можливість краще контролювати гіпотиреоз навіть у найуразливіших пацієнтів);
- відсутність лактози (завдяки заміні лактози на манітол новий препарат підходить хворим із лактазною недостатністю й непереносимістю галактози).
Еутирокс® – оригінальний левотироксин. Легко призначати – зручно титрувати!
