Результаты исследования ONTARGET – цель достигнута Комментарии ведущих отечественных специалистов – участников 57 научной сессии Американской коллегии кардиологов

Случилось то, о чем так долго говорили кардиологи: озвучены результаты проспективного рандомизированного двойного слепого многоцентрового исследования ONTARGET, длившегося 5,5 лет с участием 25 620 пациентов. Получены ответы на актуальнейшие вопросы современной кардиологии: какой препарат предпочтительнее у больных с серьезными сопутствующими заболеваниями и поражением органов-мишеней: блокатор рецепторов ангиотензина II (БРА) или ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ)? Обеспечивает ли комбинированное лечение этими препаратами лучший эффект? 
Исследование проходило в 56 странах мира при поддержке фармацевтической компании «Берингер Ингельхайм», организовавшей широкую программу изучения действия препарата группы БРА – телмисартана – на всех этапах сердечно-сосудистого континуума.
В программу были включены 662 украинских пациента, наблюдавшиеся ведущими отечественными специалистами в лучших кардиологических клиниках нашей страны.
На последней научной сессии Американской коллегии кардиологов Украину представляли 15 ученых из различных регионов страны.
31 марта 2008 года наши исследователи в числе лучших представителей мировой научной общественности услышали заявление ведущего специалиста программы ONTARGET профессора Салима Юсуфа (Институт изучения популяционного здоровья университета Макмастера, Канада) о том, что телмисартан на сегодня является одним из самых эффективных и хорошо переносимых препаратов для лечения пациентов высокого сердечно-сосудистого риска.
Сегодня мы публикуем комментарии непосредственных участников событий по поводу результатов и выводов исследования ONTARGET.

О наиболее значимых результатах 57-й научной сессии Американской коллегии кардиологов рассказывает директор Национального научного центра «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» АМН Украины, член-корреспондент АМН Украины, доктор медицинских наук, профессор Владимир Николаевич Коваленко.
– Совместная ежегодная научная сессия Американской коллегии кардиологов и Общества интервенционных вмешательств и ангиографии стала рекордной по презентациям неоднозначных результатов исследований. 
В рамках научной сессии были оглашены результаты нескольких крупномасштабных исследований, которые могут оказать значительное влияние на практическую медицину. В одном из таких исследований – ACCOMPLISH – сравнивали частоту сердечно-сосудистых исходов у 11 тыс. пациентов, рандомизированных в группы лечения одной из комбинаций: ингибитор АПФ беназеприл + диуретик либо беназеприл + ингибитор кальциевых каналов амлодипин. Исследование было завершено досрочно ввиду выраженного 20% преимущества комбинации беназеприла и амлодипина в одной таблетке. 
В другом исследовании (REVERSE) изучали, может ли ресинхронизационная терапия в добавление к оптимальному медикаментозному лечению улучшить клинический исход у пациентов с сердечной недостаточностью 1-2 функционального класса по NYНA . В исследование было рандомизировано 483 пациента. Положительный результат этого исследования, особенно при подтверждении данными других продолжающихся в настоящее время исследований, может значительно расширить показания к ресинхронизационной терапии.
Несколько исследований в области сердечной недостаточности были посвящены изучению новых препаратов и дозировок. 
В рандомизированном открытом исследовании MOMENTUM, в котором приняли участие 200 пациентов с декомпенсацией сердечной деятельности, оценивали использование нового устройства для улучшения кровообращения при неэффективности стандартной внутривенной терапии, при этом полученные результаты сравнивали с таковыми при обычном применении вспомогательной циркуляции. Устройство улучшало, но не замещало естественное кровообращение. 
Новое исследование пиоглитазона (PERISCOPE) показало, что препарат может предотвращать прогрессирование атеросклероза и обеспечивать более выраженное снижение сердечно-сосудистых факторов риска по сравнению с глимепиридом. Результаты этого исследования поднимают вопрос о том, как лучше снижать уровень глюкозы при сахарном диабете 2 типа. 
Исследование розувастатина (JUPITER) было досрочно прекращено по причине доказательства снижения сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости по сравнению с плацебо у пациентов с низким уровнем липопротеидов низкой плотности, но высокими показателями С-реактивного белка. 
Исследование HYVET показало, что терапевтическая стратегия с использованием диуретика и ингибитора АПФ у пациентов с АГ старше 80 лет при достижении целевого АД 150/80 мм рт. ст. может снизить риск смерти на 20% и сердечно-сосудистых осложнений на 30%, не снижая достоверно риск инсульта. 
Всех новостей нельзя перечислить в коротком интервью, однако, по моему мнению, одним из самых интригующих докладов было освещение результатов исследования ONTARGET, в котором наш центр имел честь принимать участие. Спонсором этого исследования выступила компания «Берингер Ингельхайм». Исследование имело целью доказать одинаковую эффективность телмисартана и рамиприла у пациентов старше 55 лет, не имеющих сердечной недостаточности, но при наличии сердечно-сосудистых заболеваниий или диабета и имеющих дополнительные факторы риска, в снижении развития сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда, инсульта или госпитализаций в результате сердечной недостаточности. Следует подчеркнуть, что рамиприл на сегодня является самым изученным препаратом и с наибольшей доказательной базой, используемый у пациентов с артериальной гипертензией и снижающий риск возникновения сердечно-сосудистых осложнений. Это показало исследование HOPE (2000), на которое ссылаются все современные публикации, посвященные проблеме использования ингибиторов АПФ. Исследование ONTARGET также дало ответ на вопрос, будет ли полезна двойная блокада РАС с помощью ингибиторов АПФ и БРА у этой группы пациентов. В заключение хочется отметить, что это было одно из немногих хорошо спланированных исследований, которое поставило четкие цели и в конечном итоге получило ясные ответы.

Слово – академику АМН Украины, ректору Днепропетровской государственной медицинской академии, доктору медицинских наук, профессору Георгию Викторовичу Дзяку.
– У пациентов с АГ и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений хорошо изучено влияние ИАПФ на уменьшение смертности от кардиоваскулярных событий (инфаркта миокарда, инсульта), а также частоту госпитализаций по поводу сердечной недостаточности (СН). Изучение же роли БРА, особенно их комбинации с ингибиторами АПФ в лечении пациентов, имеющих высокий риск сердечно-сосудистых осложнений, требовало проведения дополнительного крупного исследования, которым и стала программа ONTARGET.
Действие ИАПФ так же, как и действие препаратов группы БРА, связано с подавлением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Однако БРА отличаются способностью к селективной блокаде рецепторов ангиотензина II первого типа (АТ₁), обеспечивающей наиболее специфичную и полную блокаду РААС. Благодаря ряду преимуществ – высокой гипотензивной активности и хорошей переносимости – препараты группы БРА отнесены к первой линии для лечения АГ.
Одно из отличий БРА от ИАПФ состоит в отсутствии влияния на брадикининовую систему, поэтому для препаратов этой группы не характерны такие побочные эффекты, как сухой кашель и ангионевротический отек, возникновение которых связывают с повышением уровня брадикинина.
БРА способны улучшать показатели углеводного обмена и снижать инсулинорезистентность у пациентов с метаболическим синдромом и сахарным диабетом 2 типа. Кроме того, препараты этого класса обладают выраженным нефропротективным эффектом. При использовании в лечении пациентов с АГ и нарушением функции почек БРА способствуют снижению протеинурии и улучшению почечной гемодинамики. В отношении липидного обмена БРА нейтральны. 
Представитель БРА телмисартан (Микардис^®) длительно блокирует АТ₁-рецепторы, снижая вероятность утреннего подъема АД (Kakuta et al.,2005). Сводный анализ исследования MICADO I + II показал, что в эффективности контроля АД в течение суток после однократно пропущенного приема препарата телмисартан достоверно превосходит валсартан (Lacourciere et al., 2004).
Результаты исследования ONTARGET показали, что среднее АД было ниже в группе пациентов, принимающих рамиприл в комбинации с телмисартаном. У пациентов, принимавших только телмисартан, результаты снижения АД были сопоставимы с результатами в группе, где применялся только рамиприл.
Телмисартан показал лучшие результаты в лечении пациентов с гипертрофией миокарда, проявляя более выраженный эффект в уменьшении мышечной массы миокарда. Частота возникновения такого побочного эффекта, как сухой кашель, была выше в группе пациентов, получавших рамиприл (4,2% против 1,1, р<0,001). Однако при лечении телмисартаном чаще, чем при лечении рамиприлом, возникала гипотензия (2,7% против 1,7, р<0,001).
В исследовании комбинированная терапия была более эффективна в отношении снижения АД, однако ее применение увеличивало риск развития гипотензии (4,8% против 1,7 в группе рамиприла), прогрессирования альбуминурии и повышения уровня креатинина крови (13,5% против 10,2 в группе рамиприла, р<0,001).
Таким образом, у пациентов с высоким риском развития осложнений эффективность в снижении риска основных кардиоваскулярных событий при лечении телмисартаном была эквивалентна применению рамиприла. При этом частота кашля и ангионевротического отека была существенно ниже в группе телмисартана. Использование же комбинации телмисартан + рамиприл приводило к ряду неблагоприятных эффектов без увеличения пользы. 
Выбор между телмисартаном и рамиприлом врач должен делать на основании наличия или отсутствия сопутствующих заболеваний у пациента, его индивидуальных особенностей (например, степени переносимости ИАПФ) и финансовых возможностей.
Результаты исследования ONTARGET показали, что препараты групп ИАПФ и БРА по праву занимают ведущее место в лечении пациентов с сердечно-сосудистой патологией и должны чаще применяться практическими врачами.

Прокомментировать событие мы также попросили главного кардиолога МЗ Украины, руководителя отдела симптоматических артериальных гипертензий Национального научного центра «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» АМН Украины, доктора медицинских наук, профессора Юрия Николаевича Сиренко.
– Концепция исследования ONTARGET, а также его дизайн во многом идентичны исследованию HOPE, которое также проводилось с включением пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, цереброваскулярные эпизоды, заболевания периферических артерий) высокого риска без сердечной недостаточности (СН). 
Но если в исследовании HOPE рамиприл сравнивался с плацебо, то в ONTARGET стояли другие задачи. Первая – показать, что блокатор рецепторов аниотензина II, представитель нового поколения антигипертензивных средств, телмисартан (Микардис) будет работать в отношении длительной профилактики у пациентов данной категории не хуже рамиприла. И вторая – что комбинация БРА и ингибитора АПФ даст дополнительные преимущества в отношении снижения сердечно-сосудистых осложнений. 
Обе задачи успешно выполнены. Телмисартан действительно показал себя не только не хуже, но даже лучше с точки зрения меньшего количества побочных эффектов, которые наблюдались на фоне приема ингибитора АПФ (частота прекращения лечения составила примерно 2%, что является очень низким показателем для такого крупного исследования). Что касается комбинированной терапии, то здесь исследователей ждало определенное разочарование: по сравнению с монотерапией комбинация двух групп лекарственных средств не показала преимуществ, хотя и была достигнута разница в значениях АД в пользу комбинации. На фоне комбинированной терапии число побочных эффектов, особенно со стороны почек, было выше, что в настоящее время анализируется учеными.
Однако я не могу разделить мнение о том, что в плане отсутствия положительного эффекта комбинации исследование ONTARGET постигло поражение. Во-первых, это не было главной точкой исследования. Во-вторых, в этом факте можно найти положительный момент: это позволяет врачу назначать пациенту с сердечно-сосудистыми заболеваниями высокого риска один препарат, экономя его расходы на лечение.
Хочу также отметить, что из трех видов лечения, которые применялись в исследовании, именно телмисартан показал лучшую переносимость, меньшее количество побочных эффектов, что немаловажно для клинической практики. Как известно, приверженность больного к лечению во многом зависит от двух фактов: эффективности и переносимости назначаемого препарата. В свою очередь, вера врача в лекарство зависит от того, насколько больной доволен качеством лечения. 
Нередко врачи назначают более дешевые препараты – генерики – только для того, чтобы гипотетически увеличить приверженность пациента к препарату. С экономической точки зрения такой подход имеет место быть, особенно в нашей стране. Но я не уверен, что ставить во главу угла экономический интерес больного – это правильно. Зачастую врач не задумывается о том, что в случае, если препарат окажется неэффективным, пациенты или не будут его принимать, или число побочных эффектов уменьшит приверженность к лечению. На мой взгляд, при том дефиците времени, который врач сегодня имеет, он должен быть уверен, что назначает эффективное и безопасное лекарственное средство. 
И то, что в исследовании ONTARGET только примерно у 2% больных имела место отмена БРА телмисартана, – факт положительный, который должен сыграть немаловажную роль при выборе препарата как врачом, так и пациентом. 
Таким образом, результаты исследования показали, что на сегодняшний день в арсенале кардиологов, кроме рамиприла, появился еще один препарат для сердечно-сосудистой протекции с хорошим профилем переносимости. По всей видимости, вскоре можно ожидать регистрации этого показания для телмисартана. 
Что касается комбинированной терапии, то она доказана для пациентов другой категории, в частности для больных СН (комбинация ингибитора АПФ и БРА). Кстати, на сессии в Чикаго были оглашены результаты исследования, в котором изучались две фиксированные антигипертензивные комбинации: ингибитор АПФ+диуретик и ингибитор АПФ+антагонист кальция. Первое исследование, в котором сравнивались две фиксированные комбинации, было завершено на два года раньше срока ввиду того, что комбинация ингибитора АПФ и антагониста кальция показала преимущества (на 20%) по главной конечной точке. Это говорит о том, насколько важно и нужно проводить широкомасштабные проспективные исследования: мы имеем хорошую возможность получать доказательства эффективности тех или иных препаратов, воплощая их результаты в реальной клинической практике.

С просьбой ответить на ряд вопросов мы обратились к руководителю отделения интенсивной терапии и реанимации Национального научного центра «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» АМН Украины, доктору медицинских наук, профессору Александру Николаевичу Пархоменко.

– Почему было инициировано исследование ONTARGET?
– Идея проведения широкомасштабного исследования ONTARGET возникла в конце 90-х годов, когда подходило к завершению известное исследование HOPE. Это первое исследование, посвященное профилактике сердечно-сосудистых событий у пациентов с высоким риском развития осложнений, в котором применялся ингибитор АПФ рамиприл. Полученные при выполнении HOPE результаты показали, что рамиприл, назначенный в дополнение к базисной терапии при хорошем контроле АД, существенно снижает сердечно-сосудистый риск, уменьшая частоту развития инфаркта миокарда, инсульта, хронической сердечной недостаточности (ХСН), внезапной смерти, фатальных аритмий, успешной реанимации, снижая кардиоваскулярную и общую летальность, а также риск возникновения новых случаев сахарного диабета (СД). 
Кроме того, на фоне применения рамиприла замедлялось прогрессирование нарушений функции почек (концентрация креатинина в крови к концу исследования снижалась, в то время как в группе плацебо она возрастала), гипертрофии ЛЖ (прием рамиприла замедлял увеличение массы миокарда ЛЖ), атеросклероза сонных артерий.

– В исследование ONTARGET были включены препараты рамиприл и телмисартан. Такой выбор не случаен?
– Безусловно, нет. Проведение исследования ONTARGET было связано с возможностью использования у таких пациентов новой генерации лекарственных препаратов – блокаторов рецепторов ангиотензина II. Учитывая высокую эффективность представителя этой группы – телмисартана, продемонстрированную в экспериментальных и клинических исследованиях, было принято решение инициировать масштабное и длительное исследование, похожее по дизайну на HOPE, с использованием ингибитора АПФ рамиприла с уже доказанной эффективностью и блокатора рецепторов ангиотензина II (БРА) телмисартана Микардиса^® («Берингер Ингельхайм»). Этот препарат отличается высокой антигипертензивной эффективностью, способностью надежно контролировать артериальное давление (АД) на протяжении 24 часов, не ослабляя защиту в самые опасные утренние часы. Доказательная база телмисартана указывает на его существенные преимущества перед многими другими антигипертензивными препаратами. Помимо контроля АД, препарат оказывает дополнительный АД-независимый эффект защиты органов-мишеней. Следует отметить, что в ходе специально спланированной масштабной программы исследований PROTECTION телмисартан уже доказал свою эффективность по сравнению с ингибиторами АПФ и другими сартанами, в том числе в специальных группах больных, продемонстрировал возможности кардиопротекции, ренопротекции и уменьшения риска развития сахарного диабета.

– Расскажите о вкладе различных стран в это исследование. Принимали в нем участие пациенты из Украины?
– Крупномасштабное, рандомизированное исследование антагониста рецептора ангиотензина II (телмисартана) и ингибитора АПФ (рамиприла) у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний ONTARGET стало не только самым масштабным (в нем приняли участие свыше 25 тыс. пациентов из стран Восточной и Западной Европы, Южной Африки, Америки, Австралии, Азии), но и самым долгосрочным – оно длилось семь лет, что позволило доказать необходимость долгосрочного лечения больных с целью уменьшения у них риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Украина также принимала участие в данном исследовании – в десяти центрах Киева, Харькова, Днепропетровска рандомизировали свыше 800 пациентов. Среднее количество пациентов, набранных украинскими центрами, оказалось выше, чем в Центральной и Восточной Европе (81 против 52) и в целом в мире (40 пациентов). В Украине было рандомизировано на 104% больше пациентов, чем это было первично запланировано (эта цифра также самая большая среди стран Центральной и Восточной Европы). Нужно отметить, что ONTARGET побил все рекорды по набору пациентов – окончание набора произошло на 8 мес раньше запланированного, что свидетельствует о большой привлекательности данного научного исследования с точки зрения клинической практики. По качеству проведения исследования наша страна заняла 21-е место в мире из 40 в рамках ONTARGET и 7-е – в ONTARGET/TRANSCEND. Это показывает, что мы можем достойно участвовать в масштабных клинических исследованиях международного уровня.

– Каковы основные цели исследования ONTARGET?
– Основной вопрос, который вначале поставили перед собой исследователи, заключался в том, чтобы оценить, будет ли ежедневный прием 80 мг телмисартана, по крайней мере, таким же эффективным, как ежедневный прием 10 мг рамиприла, в снижении главной конечной точки, включающей кардиоваскулярную смерть, инфаркт миокарда, инсульт и госпитализацию по поводу сердечной недостаточности. Вторая часть исследования посвящена вопросу, будет ли комбинация телмисартана и рамиприла лучше применения одного рамиприла в снижении этих конечных точек.
Все понимали, что с теоретической точки зрения такая комбинация является уникальной возможностью блокады неблагоприятных патофизиологических эффектов прогрессирования сосудистых поражений. Таким образом родилась идея разделить исследование на несколько частей. 
Третья часть исследования, получившая название ONTARGET/TRANSCEND, посвящена использованию БРА у пациентов, которые по разным причинам не переносят ингибиторы АПФ. В этом исследовании телмисартан сравнивался с плацебо, поскольку на сегодняшний день не доказана эффективность другого БРА или другой группы препаратов. 

– Каковы основные результаты исследования?
– Результаты этого исследования четко показали, что телмисартан так же эффективен, как и рамиприл, в снижении главной конечной точки (р<0,003) и столь же эффективен в снижении дополнительных конечных точек, таких же, как и в исследовании НОРЕ (p<0,001), при сохранении более 90% преимуществ применения рамиприла у пациентов с высоким кардиоваскулярным риском. Как и ожидалось, переносимость телмисартана была значительно лучше в связи с меньшим количеством таких побочных эффектов, как кашель и ангионевротический отек. Одним из основных доказательств исследования является то, что БРА телмисартан не увеличивает риск развития ИМ у пациентов высокого риска, а снижает его.
Таким образом, на сегодняшний день доказана возможность использования телмисартана с той же целью, что и рамиприла. Это очень важно для клинической практики. 
Не обошлось и без неожиданностей. Для исследователей стал сюрпризом тот факт, что комбинация ингибитора АПФ и БРА не дала дополнительных положительных преимуществ, как это было показано в экспериментальных исследованиях. Кроме того, в ряде случаев получен негативный эффект в отношении функции почек, что сделало необходимым проведение ретроспективного анализа полученных данных с целью оценки функции почек у группы больных, у которых наблюдалось ухудшение состояния при применении комбинированной терапии. 
Что касается результатов третьей части исследования, то они будут представлены через полгода. 

– Телмисартан показал эквивалентную эффективность по сравнению с рамиприлом у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском и СД. Насколько это важно для клинической практики?
– В исследовании ONTARGET показана возможность профилактики развития новых эпизодов сахарного диабета или нарушения толерантности к глюкозе на фоне лечения телмисартаном. Однако если в исследовании НОРЕ с рамиприлом было продемонстрировано достоверно значимое уменьшение числа случаев новых клинически значимых случаев СД, то в ONTARGET этот эффект не столь достоверен, а позитивный клинический эффект в плане уменьшения толерантности к глюкозе получен преимущественно у пациентов, уже имевших такое нарушение. 

– Исходя из клинической практики, какие препараты доказали свою эффективность в снижении риска развития сердечно-сосудистых осложнений? И какое значение в этом плане играет исследование ONTARGET?
– Поскольку мы говорим о конкретном исследовании, необходимо отметить, что в его основе лежит современная базисная терапия. В ходе ONTARGET вероятность развития сосудистых осложнений предполагала использование антитромбоцитарных препаратов; у больных с высоким уровнем холестерина липопротеидов низкой плотности применялись статины; пациенты с ишемической болезнью сердца получали бета-адреноблокаторы. Все эти группы лекарственных средств являются жизнеспасающей терапией для кардиологического больного. Но при этом следует помнить, что в реальной клинической практике доказанный эффект одного или двух препаратов нельзя переносить на эффект класса, поэтому чаще всего мы конкретизируем, базируясь на результатах исследований, метаанализов и т. д. Так, исследование ONTARGET показало, что на сегодняшний день у нас имеются четкие доказательства в отношении длительного профилактического эффекта единственного из всей группы БРА препарата – телмисартана. 
На мой взгляд, сложно переоценить или недооценить важность исследования ONTARGET. Это исследование четко показывает, как меняется современная клиническая практика: мы можем оценить не только эффективность того или другого препарата, комбинированной терапии, но и целесообразность длительного использования различных подходов с точки зрения профилактики сердечно-сосудистых осложнений. 
В настоящее время в практике врача имеются все инструменты, которые позволяют корригировать модифицируемые факторы риска – курение, малоподвижный образ жизни, абдоминальное ожирение, злоупотребление алкоголем, а также использовать различные современные доказанные медикаментозные подходы в лечении.

– Насколько важна переносимость препаратов в практике семейного врача, врача поликлиники?
– В настоящее время с практической точки зрения важны несколько моментов. Чтобы пациент хотел жить долго и жить качественно. Такого больного необходимо убедить, что для этого надо не только уметь зарабатывать деньги, но и тратить время и деньги на себя, качественно изменяя свой образ жизни, делая правильный выбор в лечении. 
До настоящего времени безусловным являлся тот факт, что среди антигипертензивных препаратов наибольшей доказательной базой в снижении риска развития кардиоваскулярных осложнений обладает рамиприл. Однако ингибиторы АПФ не переносят 15-25% пациентов. Телмисартан доказал эффективность, равную рамиприлу, при возникновении меньшего количества побочных эффектов. Это значит, что в практике семейного врача и врача поликлиники появляется возможность назначать высокоэффективный препарат с лучшей переносимостью и, следовательно, с меньшей вероятностью повторных визитов по поводу побочных эффектов. 
Кроме того, врач, убеждающий больного, должен сам придерживаться принципов здорового образа жизни, а также назначать препараты, которые бы отвечали уровню доказанности, безопасности и эффективности современной медицины. Когда эти факторы объединятся, я считаю, станет возможным что-то качественно изменить в судьбе индивидуального пациента. 

Подготовили Эльвира Сабадаш, Наталья Очеретяная