Пегасис против «ласкового убийцы»

Вирусные гепатиты – постоянные «спутники» человечества. Изучение вирусных гепатитов в наше время связано с именем выдающегося ученого С.П. Боткина. Собственно,

30 лет назад все разновидности гепатитов так и называли – «болезнь Боткина». Позже была доказана вирусная природа заболевания, а спустя какое-то время обнаружено, что гепатотропных вирусов, на самом деле, существует несколько. Все они не только имеют собственное название, но и обусловливают различия в течении болезни, ее последствия, способ заражения и другие особенности патологического процесса.

Наименее изученным на сегодня остается вирусный гепатит С (HCV).

На научно-практической конференции «Дни гастроэнтерологии в Киеве», которая прошла 7-8 октября, проблема хронического вирусного гепатита С поднималась не раз. В частности, говорилось об эффективности лечения этого заболевания современными методами: с помощью комбинированной терапии интерферонами с рибавирином, где среди интерферонов выгодную позицию занимает препарат Пегасис, который производит швейцарская компания «Хоффманн-Ля Рош».

Об актуальности проблемы, возможностях диагностики и терапии HCV наш корреспондент беседует с доктором медицинских наук, профессором Донецкого медицинского университета Игорем Анатольевичем Зайцевым и доцентом кафедры внутренних болезней №1 НМУ им. А.А. Богомольца, кандидатом медицинских наук Вадимом Петровичем Шипулиным.

– Актуальность проблемы хронического вирусного гепатита С, в первую очередь, должна отражать статистика, так ли это?

И.А. Зайцев. – По оценкам экспертов ВОЗ, в мире около 170 млн. человек инфицированы именно HCV. В Украине такой статистики нет, поскольку вирусный гепатит С начали регистрировать только два года назад. Если сравнивать данные по гепатитам В и С, то заболеваемость гепатитом В примерно в 2 раза выше, чем гепатитом С. Если говорить о Донецкой области, то, по официальным данным, инфицированность населения гепатитами В и С составляет около 4-5%. Я думаю, что эти данные соответствуют действительности.

В.П. Шипулин. – К сожалению, нам в большей степени приходится опираться на оценочные, а не на эпидемиологические данные. Так вот, по оценочным данным, вирусом HCV в настоящее время инфицировано до 3% населения Украины. Хронический вирусный гепатит С – инфекция коварная и протекающая без клинических проявлений, но представляющая не менее серьезную угрозу для нации, чем ВИЧ. И об этом нельзя забывать. Пациенты с HCV представляют собой группу риска развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы, с которыми в последние годы нам приходится сталкиваться все чаще. Общеизвестно, что цирроз печени – заболевание малокурабельное, предупредить развитие которого значительно легче, чем потом лечить. Реально помочь пациенту с циррозом печени может только трансплантация.

– Благодаря чему гепатит С заслужил имя «ласкового убийцы»?

И.А. Зайцев. – Дело в том, что острый вирусный гепатит С, как правило, не диагностируется, он протекает бессимптомно, поэтому на протяжении длительного времени пациента ничего не беспокоит. В среднем, гепатит С диагностируют через 10 лет с момента инфицирования, за это время он успевает трансформироваться в цирроз – терминальную стадию болезни. В плане сравнения можно привести данные исследований по гепатиту В. Так вот, на момент его выявления симптомы хронического заболевания отсутствовали у 70% пациентов и только в 1% случаев был обнаружен цирроз печени.

В.П. Шипулин. – О коварстве HCV-инфекции также говорит и то, что в большинстве случаев не удается установить точный срок, прошедший с момента инфицирования, выявить источник инфекции часто не представляется возможным. Пациенты, у которых обнаруживается вирус гепатита С, задаются нередко вопросом: откуда у них это заболевание?

– Учитывая особенности течения HCV-инфекции, существуют ли на сегодняшний день скрининговые методы исследования, позволяющие выявить это заболевание на ранних стадиях?

И.А. Зайцев. – Это очень непростой вопрос. В настоящее время ни в одной из развитых стран Европы программы скрининга населения на предмет инфицированности HCV не существует. В связи с невысокой заболеваемостью (менее 5%) такие программы нецелесообразны с экономической точки зрения. Обязательным является только скрининг доноров. Существует еще один интересный факт: во многих европейских странах не считают необходимым проводить HCV-скрининг у беременных, что объясняется низкой вероятностью вертикальной трансмиссии.

– Существуют ли данные о том, какой процент больных гепатитом С излечивается самостоятельно ?

И.А. Зайцев. – Это – около 15% пациентов, в 85% случаев острый гепатит С переходит в хроническую форму. Для сравнения: при гепатите В такой переход наблюдается менее чем у 5% взрослых, у детей частота хронизации несколько выше.

В.П. Шипулин. – Бытует мнение, что HCV – заболевание с фатальным исходом, которое не поддается лечению, но это не соответствует действительности. Благодаря прогрессу в медицине, в частности гепатологии, за последние 10 лет результативность лечения гепатита С возросла в несколько раз, причем не только в тех случаях, когда заболевание выявлено на ранних стадиях. Залогом успешного лечения является использование средств, эффективность которых доказана как в плане элиминации возбудителя, так и в отношении торможения процессов фиброзирования печени. На сегодняшний день стандартом лечения вирусного гепатита С является терапия интерфероном и рибавирином. В последние годы появились пегилированные формы интерферонов, последним представителем которых является пегилированный интерферон альфа-2а – Пегасис («Хоффманн-Ля Рош»). При комбинированной терапии Пегасисом и Копегусом (рибавирин компании «Хоффманн-Ля Рош») процент излеченных пациентов в общей группе составляет 63%.

– На основании чего устанавливается диагноз вирусного гепатита С?

В.П. Шипулин. – В первую очередь, это – определение специфических антител и выявление самого вируса с помощью полимеразной цепной реакции. В случае обнаружения возбудителя, проводится его генотипирование, что очень важно с точки зрения прогноза заболевания. При этом не утрачивают своего значения биохимические методы исследования, УЗИ и биопсия печени (гистологическое исследование).

– Что означает термин «генотипирование» вируса?

И.А. Зайцев. – Дело в том, что вирусы отличаются друг от друга генетически. При значительных различиях этот фактор позволяет разделить вирусы на субтипы. Выделяют шесть генотипов вирусов, каждый из которых делится на два субтипа – А и В. В Украине, как и во всей Европе, доминирует первый генотип, он имеет наибольшую фармакологическую устойчивость, что осложняет лечение и ухудшает прогноз, у меньшего процента больных выявляется третий генотип, еще реже – второй, которые в значительно большей степени поддаются лечению. Остальные генотипы вируса гепатита С на нашей территории встречаются крайне редко. К примеру, четвертый генотип широко распространен в Египте, в Юго-Восточной Азии, в Африке.

– В случае обнаружения HCV, когда следует начинать терапию?

В.П. Шипулин. – Безусловно, чем раньше, тем лучше. Всем пациентам с HCV-инфекцией следует проводить противовирусную терапию, невзирая на то, находится активность печеночных трансфераз (АЛТ) в пределах нормы или нет. Конечно, при отсутствии серьезных противопоказаний к интерферонотерапии. Кроме того, на мой взгляд, важным фактором, ограничивающим применение эффективной терапии, является ее высокая стоимость, поэтому лечение малодоступно с финансовой точки зрения для большинства больных.

И.А. Зайцев. – По результатам последних исследований можно сказать, что при выявлении у больного второго или третьего генотипа HCV, терапию следует начинать сразу с высокоэффективной комбинации интерферона последнего поколения Пегасиса и рибавирина (Копегуса). Эта комбинация позволяет достичь не только высокой эффективности лечения, но и определяет хороший прогноз заболевания у таких больных. Пациенты, инфицированные вирусом первого генотипа, требуют более пристального внимания и взвешенного подхода в выборе тактики лечения.

Определяя степень вирусной нагрузки и активности трансаминаз, специалисты решают вопрос о выраженности гепатита и риске развития цирроза печени. При высокой активности патологического процесса пациенты нуждаются в комбинированной терапии интерферонами и рибавирином. В случае нормальных показателей трансаминаз показано проведение биопсии печени, если при этом выявляются признаки фиброза печени, также показана интерферонотерапия. Пациенты с нормальными показателями трансаминазы и минимальной активностью процесса, должны находиться на диспансерном наблюдении в течение 5 лет. Считается, что у этой категории больных цирроз развивается очень медленно и прогноз достаточно благоприятный.

– Каковы критерии оценки эффективности проводимой терапии?

И.А. Зайцев. – Существует два термина: «эффективность к концу лечения» и «устойчивый вирусологический ответ». Так вот, эффективность лечения мы определяем в конце терапевтического курса, и характеризуется она устойчивым вирусологическим ответом (УВО), когда через 24 недели после прекращения противовирусной терапии методом полимеразной цепной реакции у пациента не выявляется в крови вирус гепатита С. Для комбинированной терапии Пегасисом уже получены отдаленные данные сохранения УВО в течение 4 лет в 99% случаев, т.е. мы можем говорить об эрадикации вируса гепатита С и об излечении пациента.

– Сегодня мы говорим о том, что эффективность комбинированной терапии в сравнении с монотерапией интерферонами неоспорима. Какова длительность комбинированной терапии и каким препаратам интерферонового ряда вы отдаете предпочтение в своей практике?

И.А. Зайцев. – Если опираться на данные многоцентровых клинических исследований, результаты таковы. В исследовании Manns et al., опубликованном в журнале Lancet в 2001 году, эффективность препарата интерферонового ряда ПЭГ-Интрона составила примерно 52% и показала достоверное превосходство над комбинированной терапией интерфероном альфа-2а только в группе пациентов с первым генотипом с низкой вирусной нагрузкой (рис. 1). Год спустя опубликованы результаты нового исследования Fried et al. (Engl. J. Med. 2002), касающиеся эффективности препарата последнего поколения – Пегасиса. Здесь цифры оказались выше и было показано достоверное превосходство над комбинированной терапией интерфероном альфа-2а во всех группах, особенно у пациентов, инфицированных первым генотипом HCV-инфекции. В апреле 2004 года опубликованы результаты еще одного исследования Hadziyannis (Ann Intern Med. 2004.), в котором впервые исследовали длительность терапии 24 и 48 недель для разных генотипов и дозу рибавирина. В этом исследовании подтверждена большая эффективность режима терапии 24 недели Пегасисом (180 мкг 1 раз в день) и Копегусом (800 мг в день, независимо от массы тела) для второго и третьего генотипов, где устойчивый вирусологический ответ равен 84%! То есть мы смело можем сказать, что у таких пациентов есть все шансы для излечения от этого грозного заболевания. Сложнее обстоит вопрос с 1 генотипом. Для него подтвержден режим терапии 48 недель (Пегасис 180 мкг 1 раз в неделю плюс Копегус 1000-1200 мг 1 раз в день) и уровень устойчивого вирусологического ответа равен 52%.

Конечно, в своей практике мы отдаем предпочтение наиболее эффективным препаратам.

Длительность комбинированной терапии зависит от генотипа вируса. При первом генотипе HCV-инфекции продолжительность терапии составляет 48 недель, при втором и третьем – достаточно 24 недели с назначением рибавирина в дозе 800 мг в сутки. Кстати, в последних исследованиях показано, что для третьего генотипа с высокой вирусной нагрузкой ПЭГ-Интрон требует назначения в течение года, а при применении Пегасиса эффект наблюдается уже через полгода. Таким образом, Пегасис выгоднее использовать и с экономической точки зрения.

В.П. Шипулин. – Опираясь на мировой и уже на собственный опыт, мы можем говорить о большей эффективности терапии пегилированными интерферонами в сравнении с обычными. В Украине представлено два препарата этой группы: Пегасис и ПЭГ-Интрон, которые имеют определенные различия, продемонстрированные в клинических исследованиях. Наш опыт показывает, что назначение полного курса комбинированной терапии Пегасисом в сочетании с рибавирином дает обнадеживающие результаты. Однако необходимо еще какое-то время для наблюдения за пациентами с тем, чтобы оценить эффективность терапии после проведенного лечения.

– Копегус в качестве монотерапии дает какой-либо эффект?

И.А. Зайцев. – Нет. Сам по себе рибавирин для лечения HCV-инфекции не эффективен, но когда его начали использовать, а произошло это достаточно давно, в комбинации с интерферонами, эффективность лечения возросла с 25% при монотерапии интерфероном до 43% при комбинации интерферона с рибавирином, то есть практически в 2 раза.

– Как вы оцениваете перспективы лечения HCV-инфекции?

И.А. Зайцев. – На конференции Европейской ассоциации по заболеваниям печени объявлено о том, что к 2008-2009 году пополнения фармакологического рынка принципиально новыми лекарственными препаратами не ожидается. Что касается более отдаленной перспективы, то ученые заверяют, специалисты будут иметь возможность защитить человечество с помощью специфической вакцинации и так называемых ингибиторов вирусных протеаз HCV. Кроме того, имеется информация, что фармацевтическая компания «Хоффманн-Ля Рош» в настоящее время работает над разработкой более тяжелой молекулы полиэтиленгликоля, которая будет дольше сохраняться в крови, позволит реже проводить инъекции, что, несомненно, благоприятно скажется на качестве жизни больных с HCV-инфекцией.

В.П. Шипулин. – Я уверен, что использование разных иммуномодуляторов, о которых уже появляются сообщения, и новых средств противовирусной терапии позволит улучшить эффективность лечения больных HCV, качество их жизни, а некоторые из них, возможно, станут в дальнейшем золотым стандартом в лечении хронического вирусного гепатита С.

Наша справка

Препарат Пегасис (ПЭГ-интерферон-альфа-2а) характеризуется сниженной скоростью системного клиренса и увеличением примерно в 10 раз периода полураспада в сравнении с обычным интерфероном (ИФН). Устойчивые терапевтические концентрации препарата сохраняются до 168 часов (1 неделя) в сравнении с 80 часами после одной инъекции пегинтрона. В результате пегилирования молекула ИФН становится более устойчивой к действию разрушающих ее ферментов, имеет повышенную биологическую активность, обладает меньшей иммуногенностью. Это дает уникальную возможность вводить препарат только 1 раз в неделю при сохранении постоянной концентрации в крови и постоянной вирусной супрессии на протяжении 7 дней (рис. 2).

За счет большого размера полученной молекулы, для Пегасиса характерен ограниченный объем распределения с преимущественным накоплением вещества в органах-мишенях – печени и в крови. Благодаря этому свойству определена оптимальная доза ПЭГ-интерферона-альфа-2а – 180 мкг для всех пациентов, независимо от массы тела. Пегасис медленно метаболизируется в печени, не нуждается в снижении или модификации дозы в зависимости от массы тела, а также у пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин. Препарат не содержит человеческого альбумина, что значительно снижает риск развития частоты аллергических и аутоиммунных реакций. Пегасис выпускается в виде готового раствора во флаконах и в шприцах, что обеспечивает удобство и простоту использования.

В многочисленных клинических исследованиях и рекомендациях Европейской ассоциации по изучению печени (EASL) указывается на необходимость использования Пегасиса для лечения пациентов с HCV-инфекцией, в том числе больных с начальным циррозом.