Оптимизация эрадикационной терапии

Автори: А.С. Свинцицкий, Г.А. Соловьева, Е.Н. Ревенок и др.

23.01.2016

Статья в формате PDF. Открытие австралийских исследователей Робина Уоррена и Барри Маршала заставило мировую медицинскую общественность пересмотреть ряд положений по патологии гастродуоденальной зоны и выделить целую группу Нp-ассоциированных заболеваний. Инфекция Helicobacter pylori (Нp) считается важнейшим этиопатогенетическим звеном развития хронического гастрита, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, МАLT-лимфомы и некардиального рака желудка. Широкое проведение антихеликобактерной терапии (АХТ) с целью эрадикации инфекции в ряде стран Западной Европы, а также в США, Японии и Австралии позволило существенно снизить уровень инфицированности и заболеваемости Нp-ассоциированными заболеваниями и предотвратить опасные исходы этих патологий (желудочно-кишечное кровотечение, перфорация, аденокарцинома желудка и др.). Основной задачей АХТ является поддержание уровня эрадикации >85% и предупреждение повышения антимикробной резистентности в общей популяции. В то же время сейчас наблюдается постепенное снижение уровня эрадикации Нp, и задача лечения инфекции Нp становится сложной, прежде всего из-за снижения эффективности стандартной тройной терапии с 90% в 1990-х гг. до <60%. Основной причиной неудачи эрадикации является антимикробная резистентность. Например, резистентность к кларитромицину снижает эффективность стандартной тройной терапии до 35-60%. Тенденция к росту резистентности Нp к кларитромицину четко прослеживается в странах Европы. В 2012 году на симпозиуме, посвященном 30-летию открытия Нp, проф. Francis Megraud докладывал про результаты исследования чувствительности Нp в большинстве стран Европы, которое проводилось в 2008-2009 гг. Общий уровень резистентности к кларитромицину составил 17%. Если рассмотреть подробнее данные по странам, то можно видеть разброс между минимальным уровнем резистентности, составившим примерно 5% в Нидерландах, и максимальным – 36% – в Австрии. Таким образом, в большинстве стран северных регионов Европы резистентность довольно низкая, тогда как в странах Южной, Восточной и Центральной Европы она выше (15%). На сегодняшний день известно, что эффективность АХТ может зависеть от целого ряда факторов. Пролонгация курса АХТ с 7 до 10-14 дней повышала уровень эффективности на 9-12%, в настоящее время этот показатель составляет 3-5%. Включение препарата висмута (Де-Нол) в состав схем АХТ является одним из наиболее эффективных и доступных способов оптимизации лечения инфекции Нp. Общеизвестно, что висмута трикалия дицитрат (ВТД) обладает выраженным прямым и опосредованным антихеликобактерным (АХБ) действием за счет целого спектра механизмов. Реализация антибактериального эффекта ВТД в отличие от антибиотиков происходит за счет местного «антисептикоподобного» действия. При контакте ВТД с Нp происходит подавление синтеза АТФ, белков бактериальной клетки, нарушается бактериальная адгезия, синтез бактериальной протеазы, фосфолипазы и уреазы, повреждается внеклеточный бактериальный гликокаликс. Исследования последних лет показали, что одним из механизмов повреждения Нp является модификация метаболизма железа и никеля в бактериальной клетке. Можно предположить, что именно за счет различий в реализации антибактериального действия по сравнению с антибиотиками, а также воздействия на несколько мишеней, резистентность Нp к ВТД не развивается. Помимо антибактериального эффекта препарата на сегодняшний день описаны и многие другие:

образования слизистого геля в краях и дне язвы;
стимуляция синтеза простагландинов группы Е;
повышение выделения НСО³-мукоцитом в желудочную слизь;
депонирование эпидермального фактора роста в зоне язвы;
связывание с пепсином.

Применение ВТД актуально не только в схемах классической квадротерапии, но также четвертым компонентом в схемах стандартной тройной АХТ первой линии, в целях оптимизации эффективности эрадикационного протокола. Недавнее исследование В. Ergul и соавт. показало существенное увеличение эффективности тройной схемы АХТ при включении ВТД до 90,7%. Применение высоких доз ИПП приводит к более выраженному антисекреторному действию, что определяет значимое повышение эффективности схем АХТ первой линии за счет различных факторов, среди которых наиболее важным можно признать повышение устойчивости кларитромицина и амоксициллина при слабокислых значениях рН. По результатам метаанализа, проведенного А. Villoria и соавт. (2008), двойные дозы ИПП дают в среднем 8% преимущества над стандартными дозами ИПП. Использование адъювантной терапии с применением пробиотиков является многообещающим направлением оптимизации протоколов лечения. К возможным механизмам АХБ действия пробиотиков относят:

выработка веществ, ингибирующих процессы метаболизма Нp;
подавление адгезивных свойств Нp;
модулирование иммунного ответа макроорганизма, в том числе ингибирование высвобождения ИЛ-8 в ответ на инвазию Нp.

Наиболее часто в клинических исследованиях изучалась эффективность таких пробиотиков, как Saccharomyces boulardii, Lactobacillus spp., а также Bifidobacterium lactis и B. bifidum. Несколько метаанализов демонстрируют, что добавление вышеназванных пробиотических средств в стандартные схемы АХТ увеличивает частоту эрадикации, а также снижает частоту побочных эффектов, связанных с АХТ. Для оптимизации АХТ и повышения ее эффективности мы провели сравнительное исследование эффективности стандартной тройной терапии и стандартной тройной терапии с добавлением ВТД (Де-Нол). Материалы и методы В исследование включили 80 пациентов, которых разделили на 2 группы. I группу составили 37 пациентов, принимавших стандартную тройную терапию (1-я схема – ИПП в стандартной дозе + амоксициллин 1000 мг 2 раза в сутки + кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки 10 дней), II – 43 пациента, которые принимали стандартную тройную терапию с добавлением Де-Нола (2-я схема – ИПП + амоксициллин 1000 мг 2 раза в сутки + кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки +Де-Нол 120 мг 4 раза в сутки 10 дней). Пациенты обеих групп были статистически однородны по полу, возрасту, спектру диагностированных заболеваний. Основным показанием для проведения эрадикационной терапии был хронический Нp-ассоциированный гастрит. Исследование проводилось на протяжении 7 лет. Эзофагогастродуоденоскопия Комплексная видеоэзофагогастродуоденоскопия производилась при помощи видеокомплекса Olympus EVIS EXERA II двумя видеоэзофагогастродуоденоскопами:

Olympus Q-180 с высокой разрешающей способностью и узкополосной визуализацией;
Olympus Q-160Z с функцией высокой разрешающей способности, высокого увеличения (до ґ115), узкополосной визуализацией.

Оценивали ямочный рисунок слизистой оболочки желудка (СОЖ) и рисунок капиллярной сети с использованием узкополосного спектра (NBI) и высокого увеличения (×115). Для усиления качества изображения применяли хромоэндоскопию с красителями. Выполняли политопную биопсию со всех выявленных патологических участков СОЖ (биопсийные щипцы типа «крокодил + крысиный зуб», FB-55K-1; Olympus Optical CoLTD, Япония). Минимально брали биоптаты из пяти зон. При этом обязательно производилась биопсия в антральном отделе желудка по малой и большой кривизне, в углу желудка, теле желудка по малой и большой кривизне. Имея возможность использовать эндоскопию с функциями высокой разрешающей способности, высоким увеличением (до ×115), узкополосной визуализацией, хромоскопию, эндоскопически оценивали наличие участков атрофии, метаплазии, дисплазии и дополнительно брали биоптаты из этих участков (рис. 1). Выполняли фото- и видеофиксацию хода исследования на жесткий диск персонального компьютера.

Рис. 1. Эндофотография. Тонкокишечная метаплазия слизистой
оболочки тела желудка. Эндоскопическое исследование
в узком спектре света (NBI), с высоким увеличением (×115).
Хромоскопия 1,5% уксусной кислотой

Гистологические исследования Образцы СОЖ каждой зоны, промаркированные отдельно, фиксировали в 10% растворе нейтрального формалина. Далее материал проводили в гистопроцессоре карусельного типа STP-120. Для заливки парафиновых блоков использовали станцию EC-350, для нарезания парафиновых блоков – ротационный микротом серии HM-340E, для покраски гистологических препаратов – автомат Robot-Stainer HMS-740 (все аппараты фирмы Carl Zeiss Micro Imaging GmbH, Германия). Препараты окрашивали гематоксилин-эозином, алциановым синим. Использовали микроскоп Axioskop 40 с фотокамерой AxioCam MRc5 (Carl Zeiss, Германия). Для оценки атрофии СОЖ использовали визуально-аналоговую шкалу OLGA (2008). Согласно рекомендациям российских морфологов, предложенным на ІІІ съезде патологоанатомов (Самара, 2009), мы объединяли принцип визуально-аналоговой шкалы Модифицированной Сиднейской системы и табличной оценки степени и стадии хронического гастрита. Также устанавливали степень воспаления, активности, атрофии, метаплазии антрального гастрита и гастрита тела желудка, степень обсеменения Hp согласно Сиднейской системе с учетом дополнений, сформулированных в Хьюстонской классификации, отличали І, ІІ, ІІІ степень воспаления, активности, атрофии, обсеменения Нp. Методы диагностики Нp Биоптат слизистой оболочки с большой кривизны антрального отдела желудка предварительно размещали на индикаторном диске тест-системы для выполнения быстрого уреазного теста. Кроме вышеописанного уреазного теста, Нp диагностировали гистологическим методом, определяли антиген Нp в кале с помощью моноклональных антител. Мы окрашивали срезы из парафиновых блоков по Гимзе (рис. 2). Гистологические препараты просматривали на микроскопе Axioskop 40 (Zeiss) при увеличении 200 (рис. 2).

Рис. 2. Бактерии Hp в эпителии и на поверхности эпителия СОЖ
(высокая степень колонизации).
Окраска по Гимзе.
Увеличение ×40

Критериями оценки лечения были:

процент эрадикации Нp;
исчезновение (уменьшение) воспаления, активности;
динамика атрофии, кишечной метаплазии.

Исследования (ЭГДС, гистологические исследования, методы диагностики Нp) проводили до лечения всем пациентам. Контрольные исследования выполняли через 1,3 года или 3-6 месяцев в зависимости от степени атрофии и протоколов ведения пациентов с предраковой патологией желудка (атрофическим гастритом, кишечной метаплазией, дисплазией), разработанных в клинике «Обериг» и согласующихся с MAPS. Результаты Распределение пациентов в двух исследуемых группах согласно гистологическим данным отображено в таблицах 1 и 2.

Как видно, большинство пациентов были с атрофическим антральным гастритом, что отражает общую тенденцию распределения гастритов в нашей популяции. По наличию воспаления и активности в антральном отделе желудка и их распределению по степеням между группами не было выявлено достоверных различий. Почти у половины больных регистрировался пангастрит, то есть фиксировалось воспаление и в теле, и в антральном отделе желудка. У большей части пациентов І и ІІ группы гастрит был активным в антральном отделе желудка и неактивным в теле желудка. Атрофия в большей степени регистрировалась в антральном отделе желудка: у 81,1% пациентов І группы и у 83,7% больных ІІ группы. В теле желудка атрофия наблюдалась у 27,0% пациентов І группы и у 20,9% ІІ группы. Дисплазия низкой степени была зарегистрирована в 10% случаев. Так же, как и в антральном отделе, пациенты двух исследуемых групп не отличались по наличию и распределению гастрита тела желудка по степеням воспаления, активности, атрофии. Также не было выявлено достоверных различий в наличии кишечной метаплазии и ее типов в теле и антральном отделе желудка. Оценка эрадикации Нp проводилась быстрым уреазным тестом и гистологическим методом. Частота эрадикации Нp при лечении двумя исследуемыми схемами отображена в таблице 3.

Частота эрадикации при применении стандартной тройной терапии остается низкой – 62,2%. В нашем предыдущем исследовании, в котором сравнивалась частота эрадикации при применении тройной и четвертной терапии, частота эрадикации при применении тройной терапии составила 48,3%. Наши данные отражают современные тенденции клинического применения АХТ, которые характеризуются снижением эффективности классической тройной схемы эрадикационной терапии. Для оптимизации эрадикации мы использовали Де-Нол, который добавляли к стандартной тройной терапии. При применении тройной терапии с Де-Нолом уровень эрадикации Нp составил 83,7%, демонстрируя прирост в 21,5%. Очевидно, такая эффективность ІІ схемы терапии объясняется многообразным действием ВТД, который рассматривается как перспективное средство для преодоления резистентности Hp к антибиотикам. Так, в контексте антибиотикорезистентности интересны результаты исследования Q. Sun и соавт. (2010), продемонстрировавшие повышение эффективности эрадикации на 15,4% и потенциальное преодоление резистентности Hp к кларитромицину в случае увеличения длительности использования стандартной тройной АХТ с дополнительным включением препарата ВТД с 7 до 14 дней (так называемая альтернативная висмутсодержащая квадротерапия). Уменьшение воспаления, активности коррелирует с эрадикацией Нp (табл. 4). При применении I схемы терапии эрадикация Нp составила 62,2%, исчезновение (уменьшение) воспаления – 64,9% в антруме, 64,7% – в теле желудка, исчезновение активности – 58,1% в антруме, 60,0% – в теле желудка. При применении II схемы эрадикация Нp составила 83,7%, исчезновение (уменьшение) воспаления – 88,4% в антруме, 94,7% – в теле желудка, исчезновение активности – 88,9% в антруме, 88,9% – в теле желудка. Так как пациенты наблюдались через 1 год и через 3 года после эрадикации Нp, выраженного регресса атрофии нами не наблюдалось. Уменьшение степени атрофии в теле желудка наблюдалось у 1 (8,1%) пациента I группы и у 3 (25,6%) больных II группы (р>0,05). Тенденция более выраженного уменьшения атрофии наблюдалась у пациентов, принимавших схему терапии с Де-Нолом.

Обсуждение Традиционно к способам повышения эффективности эрадикационной терапии относят удлинение сроков лечения, увеличение дозы используемых антибиотиков и применение новых антибиотиков. Однако эти методы имеют ряд недостатков. Удлинение сроков лечения и увеличение дозы антибиотиков приводят к снижению рентабельности терапии и повышению риска развития побочных эффектов, тогда как эффективность эрадикации возрастает всего лишь на 9-12% по сравнению с семидневной схемой лечения. Использование новых антибиотиков в схемах эрадикации является лишь временным решением проблемы, так как при их использовании в течение нескольких лет высока вероятность развития устойчивости Нp и к этим препаратам. К тому же применение «терапии спасения», в частности с левофлоксацином, по ряду данных отнюдь не приводит к значительному увеличению показателей эрадикации. Увеличение дозы антисекреторных препаратов не всегда оптимально с точки зрения соотношения цена/качество и не уменьшает частоту развития осложнений язвенной болезни – например, кровотечения. Целесообразным является включение ВТД (Де-Нола), первичная и вторичная резистентность Нp к которому отсутствует и при использовании которого не проявляются такие побочные эффекты, как антибиотик-ассоциированная диарея и дисбиоз кишечника. В период 2008-2015 гг. мы провели два крупных сравнительных исследования эффективности АХТ. Результаты одного исследования были опубликованы в 2015 году. Сравнивались два стандартных режима терапии: тройная и квадротерапия с препаратом висмута. Было показано, что квадротерапия с препаратом висмута значительно превосходит тройную как по проценту эрадикации Нp, так и по динамике воспалительных изменений в СОЖ. Эрадикация Нp была достигнута у 48,3% пациентов (уреазный тест), 55,2% больных (гистология), получавших тройную терапию, и у 81,9% (уреазный тест) и 88,9% пациентов, получавших квадротерапию с Де-Нолом (р=0,0001). Уменьшение воспаления, активности достоверно превалировало у пациентов, принимавших квадротерапию. Настоящее исследование показывает значительное превосходство схем терапии с ВТД (Де-Нол). Добавление Де-Нола к стандартной тройной терапии увеличивает процент эрадикации Нp на 21,5%. Эрадикация при применении стандартной тройной терапии остается низкой и, по данным настоящего исследования, составляет 62,2%. При добавлении к стандартной тройной терапии Де-Нола эрадикация составляет 83,7%, что превышает порог в 80%. Очевидно, такую эффективность тройной терапии при добавлении Де-Нола можно объяснить многообразными эффектами ВТД, в том числе его антибактериальной активностью. Уменьшение степени воспаления, активности в слизистой оболочке как антрального отдела, так и тела желудка, коррелирует с эрадикацией Нp. При применении I схемы терапии исчезновение (уменьшение) воспаления составило 64,9% в антруме, 64,7% – в теле желудка, исчезновение активности – 58,1% в антруме, 60,0% – в теле желудка. При применении II схемы исчезновение (уменьшение) воспаления составило 88,4% в антруме, 94,7% – в теле желудка, исчезновение активности – 88,9% в антруме, 88,9% – в теле желудка. Положительная динамика воспалительных изменений значительно превалирует у пациентов, принимавших тройную терапию с добавлением Де-Нола (четвертную). Выводы

Эффективность эрадикации при применении стандартной тройной терапии остается низкой и составляет 48,8-62,2%.
Добавление ВТД (Де-Нола) к стандартной тройной терапии значительно повышает ее эффективность. Прирост эрадикации составляет 21,5%.
При применении стандартной тройной терапии с добавлением ВТД (Де-Нол) наблюдается существенная позитивная динамика воспалительного процесса в СОЖ.

Список литературы находится в редакции.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ

26.04.2024 Психіатрія Лікування пацієнтів із негативними симптомами шизофренії: персоніфіковані підходи

Негативні симптоми (порушення мотивації, соціальна замкнутість, порушення емоційної сфери тощо) є основною особливістю шизофренії – хронічного психічного розладу, поширеність якого у світі становить близько 1%. Зазначені симптоми суттєво погіршують якість життя та знижують працездатність таких пацієнтів. Вкрай важливим є своєчасне діагностування шизофренії та її ефективне лікування, основні аспекти якого висвітлила у своїй доповіді завідувачка відділу пограничної психіатрії ДУ «Інститут неврології, психіатрії та наркології НАМН України», д.мед.н., професорка Наталія Олександрівна Марута....

23.04.2024 Кардіологія Ревматологія Терапія та сімейна медицина Застосування препаратів кальцію і кальцифікація судин: чи є зв’язок?

Як відомо, кальцій бере участь у низці життєво важливих функцій. Хоча більшість досліджень добавок кальцію фокусувалися переважно на стані кісткової тканини та профілактиці остеопорозу, сприятливий вплив цього мінералу є значно ширшим і включає протидію артеріальній гіпертензії (передусім у осіб молодого віку, вагітних та потомства матерів, які приймали достатню кількість кальцію під час вагітності), профілактику колоректальних аденом, зниження вмісту холестерину тощо (Cormick G., Belizan J.M., 2019)....

23.04.2024 Ревматологія Терапія та сімейна медицина Погляди на терапію глюкокортикоїдами в ревматології: епоха конвергенції

Після десятиліть, а часом і запеклих суперечок про переваги та недоліки застосування глюкокортикоїдів (ГК) досягнута певна конвергенція. Сучасні рекомендації лікування таких захворювань, як ревматоїдний артрит (РА), ревматична поліміалгія (РПМ) та васкуліт великих судин відображають поточний стан консенсусу терапії ГК. Однак залишаються відкритими питання щодо можливості тривалого лікування дуже низькими дозами ГК у пацієнтів із РА, а також успішності пошуку інноваційних ГК (лігандів ГК-рецепторів) із покращеним співвідношенням користь/ризик....

23.04.2024 Алергія та імунологія Терапія та сімейна медицина Інгібітори лейкотрієнових рецепторів у лікуванні бронхіальної астми та інших алергічних захворювань

Серед препаратів, які мають велику доказову базу щодо лікування пацієнтів із захворюваннями дихальних шляхів з алергічним компонентом, особливий інтерес становлять антагоністи лейкотрієнових рецепторів (АЛТР). Ці препарати мають хорошу переносимість у дорослих та дітей, а також, на відміну від інгаляційних кортикостероїдів (ІКС), характеризуються високим комплаєнсом, тому посідають чільне місце в лікуванні пацієнтів із респіраторною патологією. У лютому відбувся міждисциплінарний конгрес із міжнародною участю «Життя без алергії International» за участю провідних вітчизняних міжнародних експертів. Слово мав президент Асоціації алергологів України, професор кафедри фтизіатрії та пульмонології Національного університету охорони здоров’я України ім. П.Л. Шупика (м. Київ), доктор медичних наук Сергій Вікторович Зайков із доповіддю «Місце АЛТР у лікуванні пацієнтів із респіраторною патологією». ...