0 %

Эффективность и безопасность адеметионина при коррекции функции печени у пациентов со стеатогепатитом

09.01.2019

Результаты открытого сравнительного постмаркетингового исследования

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) представляет собой хроническое заболевание, в основе которого лежит превышающее 5% от массы печени накопление липидов в гепатоцитах при отсутствии токсического воздействия алкоголя (40 г/сут для мужчин и 20 г/сут для женщин).

НАЖБП относится к распространенным заболеваниям (10-30% от общего числа населения страны). Частота ее резко возрастает при метаболических заболеваниях. Так, при ожирении НАЖБП имеется у большинства пациентов (70-100%), при сахарном диабете 2 типа – ​у 20-70%.

В настоящее время НАЖБП рассмат­ривают как самостоятельный компонент метаболического синдрома и как фактор риска развития кардиоваскулярных ­осложнений и повышения смертности от них.

Как правило, заболевание имеет медленное (годы) развитие и длительное течение, которое без адекватного лечения проходит последовательные стадии (формы) прогрессирования: стеатоз печени, стеатогепатит, фиброз печени, цирроз печени, гепатоцеллюлярная карцинома.

Отличительная особенность НАЖБП заключается в том, что заболевание не имеет характерных клинических проявлений и долгое время не диагностируется. Это является причиной позднего обращения пациента за медицинской помощью и, соответственно, в более «запущенном» состоянии.

Основа патогенеза НАЖБП – ​накопление триглицеридов (ТГ) в гепатоцитах вследствие дисбаланса между импортом/синтезом и скоростью экспорта/катаболизма жирных кислот, а также развитие оксидативного стресса (под воздействием свободных радикалов) с последующим развитием воспаления и фиброза. Активация оксидативного стресса ассоциирована с инсулинорезистентностью (ИР), прямой липотоксичностью, эндотоксемией кишечной микробиоты (моно­сахариды грамотрицательных бактерий, попадая в портальный кровоток и активируя толл-рецепторы‑4, инициируют иммунный ответ и прогрессирование воспалительных изменений) и на­следственной предрасположенностью (PNPLA3, GCKR, LYPLAL1 и др.). Таким образом, оксидативный стресс является ключевым звеном, поддерживающим воспаление и приводящим к развитию фиброза печени.

В настоящее время для лечения НАЖБП при стеатозе рекомендовано снижение массы тела, преимущественно за счет диетических рекомендаций и умеренных аэроб­ных физических нагрузок (способствуют снижению ИР), тогда как стеатогепатит, кроме выполнения указанных рекомендаций, требует медикаментозной коррекции. Однако в настоящее время отсутствует достаточная доказательная база для используемых препаратов относительно уменьшения/устранения воспаления и фиброза печени у пациентов со стеатогепатитом, что обусловливает актуальность других подходов к лечению.

В этой связи представляется целесо­образным оценить эффективность известных гепатопротекторов с доказанным механизмом патогенетического воздействия на так называемую зону интереса в лечении НАЖБП – ​оксидативный стресс и ИР.

Одним из таких средств является ­адеметионин. Во многочисленных кли­ни­­ческих исследованиях доказана его эффективность и безопасность при ряде хронических заболеваний печени. Это вещество эндогенно синтезируется пре­иму­щественно в печени путем ферментативной реакции между L-метионином и аденозинтрифосфатом. В норме адеметионин играет важную роль в обеспечении функции клеток печени. Это метаболически плейотропная молекула, участвующая в разных клеточных реакциях и влияющая на многочисленные функции клеток (предшественник для синтеза глутатиона, синтеза фосфолипидов, донор метильных групп и др.).

Фармакологическое действие аде­ме­тио­­нина включает повышение антиоксидантной активности (за счет увеличения синтеза антиоксидантов цистеина и глутатиона), модуляцию баланса между про- и противовоспалительными цитокинами в печени, что обеспечивает снижение ­активности воспалительного процесса и уменьшение уровня эндотоксемии; улучшение процессов регенерации и пролиферации гепатоцитов (влияние на процессы фиброзирования), улучшение продукции и оттока желчи.

Нарушение метаболизма адеметионина может привести к дефициту метилфолата, а следовательно, к дефициту глутатиона – ​основного антиоксидантного и антитоксического агента в кровотоке и ткани, помимо печени. Снижение уровня адеметионина способствует возникновению или усугублению поражения печени, прогрес­сированию воспалительных реакций, формированию функциональных и необратимых структурных изменений печени, включая оксидативный стресс в тканях, митохондриальную дисфункцию, гепатоцеллюлярный апоптоз и злокачественную трансформацию. Дефицит адеметионина обнаружен при всех хронических заболеваниях печени, в том числе при НАЖБП, где он может участвовать в качестве предшественника для глутатиона и донора метильных групп при синтезе фосфатидилхолина, который необходим для экспорта ТГ из гепатоцита. Для полноценного функционирования печени и замедления ее структурных изменений, обусловленных дефицитом адеметионина, необходимо экзогенное пополнение адеметионина.

Метаболизм экзогенного адеметионина, входящего в состав лекарственного препарата, происходит по тому же пути, что и эндогенного, в связи с чем препарат хорошо переносится без серьезных неблагоприятных событий, о чем свидетельствуют многочисленные данные по эффективности и безопасности препарата при лечении хронических заболеваний печени.

Экспериментальные и клинические данные относительно применения адеметионина при хронических заболеваниях печени позволяют предположить его эффективность при НАЖБП.

Анализ результатов рандомизированного клинического исследования (РКИ) T. Guo и соавт. (2015) свидетельствует о том, что препарат эффективно улучшает функцию печени и может быть основой терапии при ее патологии.

В ряде исследований применения адеметионина у пациентов с НАЖБП продемонстрировано значительное увели­чение уровня глутатиона после лечения адеметионином за счет повышения содержания восстановленного глутатиона в микросомах печени и ингибирования перекисного окисления липидов. Из­вест­но, что глутатион является одним из основных компонентов антиоксидантной системы, что является протекторным фактором при развитии стеатогепатита.

В другом исследовании показано, что применение адеметионина у пациентов с НАЖБП (в стадии стеатогепатита) и ожирением при соблюдении диети­ческих рекомендаций способствовало уменьшению активности печеночных трансаминаз, улучшению ультрасонографической картины печени и нивелированию проявлений астении и депрессии.

Адеметионин имеет ряд преимуществ перед другими гепатопротекторами, так как оказывает самый быстрый терапевтический эффект: через 7 дней – ​субъективно, через 15 – ​объективно (положительная динамика биохимических показателей – ​печеночных ферментов). Эффект от лечения сохраняется длительно – до 3-6 мес – в зависимости от заболевания.

С нашей точки зрения, целесообразно использовать препараты адеметионина для лечения воспалительных изменений в печени. 

Цель – ​исследовать эффективность и безопасность препарата Гепаметион® (ПАО «Киевмедпрепарат», корпорация «Артериум», лиофилизат для приготовления раствора для инъекций по 400 мг) у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ).

Материалы и методы

Исследование проведено в ГУ «Нацио­нальный институт терапии имени Л.Т. Малой НАМН Украины».

Критерии включения больных в исследование: возраст от 18 до 60 лет; установленный и подтвержденный диагноз НАЖБП (НАСГ); отсутствие приема ­гепатопротекторных препаратов на протяжении 12 недель, предшествующих включению в исследование; способность к сотрудничеству и письменное согласие пациента на участие в исследовании.

Критерии исключения из исследования: возраст пациента <18 или >60 лет; известная повышенная чувствительность к компонентам препарата; наличие значимой и/или неконтролируемой патологии внутренних органов, в том числе ­сопутствующие заболевания в стадии ­декомпенсации или острые состояния, которые могли повлиять на результаты исследования; острая или хроническая вирусная инфекция, острая бактериальная инфекция, ВИЧ-инфекция, онкологическая патология и вирусные гепатиты в анамнезе, злоупотребление алкоголем в анамнезе и на момент скрининга, прием пробиотиков в течение 5 недель, предшествующих включению в исследование, употребление алкоголя в дозе более 40 г/сут для мужчин и 20 г/сут для женщин, наркомания в анамнезе, беременность, грудное вскармливание, участие в другом клиническом испытании в предшествующие 12 недель, неспособность пациента к адекватному сотрудничеству; несогласие больного участвовать в исследовании.

До начала исследования было получено добровольное письменное согласие от каждого исследуемого. Обследованы 60 пациентов с НАСГ.

Пациентов, включенных в исследование, методом случайной выборки распределили на две сопоставимые группы для изучения эффективности исследуемого или референтного препарата.

В качестве исследуемого препарата пациентам основной группы (15 мужчин и 15 женщин, средний возраст – ​51,5±3,6 года) назначали внутривенное введение раствора адеметионина (генерический препарат Гепаме­тион®) в дозе 400 мг ежедневно в течение 2 недель. В качестве референтного препарата пациентам группы сравнения (14 мужчин и 16 женщин, средний возраст – ​51,8±3,2 года) – ​оригинальный препарат адеметионина (Гептрал®) по 400 мг внут­ривенно ежедневно в течение 2 недель. Схема визитов и методы обследования пациентов представлены в таблице 1.

Результаты лечения оценивали на 18‑22‑й и 48-52-й день от начала лечения.

Контроль активности воспалительного процесса в печени осуществляли по содержанию печеночных ферментов и провоспалительного цитокина – ​фактора некроза опухоли-α (ФНО-α), который наиболее тонко реагирует на выраженность активности воспаления в ткани печени.

Диагноз НАЖБП устанавливали в соответствии с международными и национальными протоколами и стандартами ее диагностики (Международная классификация болезней 10-го пересмотра, приказ МЗ Украины от 06.11.2014 № 826; Адапти­рованные клинические рекомендации на основании критериев Амери­канской ассоциации по изучению заболеваний печени (American Association for the Study of Liver Diseases, 2012) и рекомендаций Европейской ассоциации по диагностике и лечению НАЖБП (European Association for the Study of the Liver, 2016).

Оценку трофологического статуса проводили с помощью расчета индекса массы тела (ИМТ) по формуле Кетле. Значения в интервале 18,5-24,99 кг/м2 расценивали как нормальную массу тела, 25,0-29,9 кг/м2 – ​как избыточную массу тела (предожирение), выше 30,0 кг/м2 – ​как ожирение с определением степени согласно критериям ВОЗ. Распределение жировой ткани изучали с помощью мониторирования состава тела (методом импедансометрии) на электронном приборе весы-монитор OMRON BF 511 (Япония, 2011). При превышении показателя висцеральной жировой ткани (ВЖТ) >8% у женщин и <10% у мужчин диагностировали висцеральное ожирение.

Всем пациентам определяли клинико-­лабораторные и биохимические пока­затели крови, в том числе маркеры ­нарушения функции печени: уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), γ-глута­­ми­л­транспептидазы (ГГТП), щелочной ­фосфатазы (ЩФ), билирубина и его фракций. Липидный обмен оценивали по содержанию общего холестерина (ОХС), ТГ, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) ферментативным методом на биохими­ческом анализаторе Humalаyzer 2000 (Германия) с использованием набора реактивов фирмы Human (Германия).

Концентрацию маркера воспаления – ​ФНО-α – ​определяли в сыворотке крови с помощью набора реагентов «альфа-ФНО-ИФА-Бест» (АО «Вектор-Бест») методом иммуноферментного анализа. Нормаль­ные значения ФНО-α – ​0,00-6,00 пг/мл; контрольная сыворотка – ​87,69 пг/мл (84,0‑114,0) пг/мл.

У всех пациентов определяли уровень депрессии методом анкетирования с использованием стандартного опросника Бека. Последний содержит 21 вопрос, на каждый из которых есть 4 варианта ответа. Каждый вариант ответа соответствует определенной категории тяжести (от 0 до 3 баллов) в зависимости от тяжести симптома.

Сумма баллов при ответах на все вопросы составляет от 0 до 62 и снижается в соответствии с улучшением состояния. Результаты теста интерпретировали следующим образом: 0-9 баллов – ​нет депрессивных симптомов, 10-15 баллов – ​легкая депрессия (субдепрессия), 16-19 баллов – ​умеренная депрессия, 20-29 баллов – ​выраженная депрессия (средней тяжести), 30-63 балла – ​тяжелая депрессия.

Статистическую обработку результатов проводили с помощью программ Microsoft Exсel и Statistica 7.0 с использованием стандартных методов вариационной статистики. Статистически значимыми считали отличия при p<0,05.

Результаты и обсуждение

До начала терапии пациенты обеих групп были сопоставимы по возрасту, полу, метаболическим показателям; ИМТ, окружность талии (от), ВЖТ (%), исходным показателям печеночных проб и липидограммы (р>0,05) (табл. 2).

Все пациенты, включенные в исследование, имели избыточную массу тела, ожирение I степени или висцеральное ожирение. Средние показатели ИМТ составили 32,39±0,94 и 32,18±0,96 кг/м2 в основной группе и группе сравнения соответственно (р>0,05). При импе­дансометрии выявлено значительное превышение показателей ВЖТ (%) без статистически значимого отличия между мужчинами и женщинами (р>0,05), что позволило объединить их для рас­чета средних показателей в двух группах сравнения.

При анализе исходных показателей печеночных проб и ФНО-α установлено наличие умеренной активности воспаления среди пациентов как основной группы, так и группы сравнения (р>0,05).

При контрольном обследовании на 18‑22-й день от начала терапии отмечена статистически значимая (р<0,05) положительная динамика показателей цитолиза в основной группе, сопоставимая с таковой в группе сравне­ния (р>0,05). На 48-52-й день обследования сохранялась положительная дина­мика относительно снижения пока­за­телей ­цитолиза печени (АЛТ сни­зилась до 35,7±2,1 ЕД/л по сравнению с ис­ходным значе­нием (р<0,05), АСТ – ​до 34,7±2,2 ЕД/л (р<0,05) без статисти­чески значимых различий между показателями двух групп (р>0,05) (рис. 1).

У всех пациентов обеих групп ферментные маркеры холестаза исходно не превышали референтных значений (р>0,05) и сохранялись в пределах нормы в динамике лечения. Показатели липидограммы (ОХС, ТГ, ЛПНП, ЛПВП) пациентов основной группы были сопоставимы с таковыми группы сравнения как до лечения, так и в динамике лечения (р>0,05) (рис. 2).

По окончании лечения отмечена статистически значимая положительная динамика концентрации воспали­тельного маркера – ​ФНО-α (рис. 3). На 18-22-й день терапии его содержание в основной ­группе снизилось с 11,20±1,24 до 4,76±0,46 пг/мл (р<0,001), в группе сравнения – ​с 11,04±1,22 до 4,49±0,64 пг/мл (р<0,001). На 48-52-е сутки сохранялась тенденция к уменьшению и стабилизации содержания ФНО-α без статистичес­ки значимых различий между группами (до 3,55±0,45 и 3,58±0,42 пг/мл в основной группе и группе сравнения соответственно (р>0,05).

Таким образом, как на 18-22-й день, так и на 48-52-й день от начала терапии отмечена статистически значимая положительная динамика показателей цитолиза печени и уровня ФНО-α в сыворотке крови, положительная тенденция к уменьшению показателей холестаза и липидного спектра по сравнению с исходными показателями. Ре­зуль­таты, полученные в обеих группах, были сопоставимы (р>0,05).

Помимо положительного влияния на состояние печени, наше исследование подтвердило положительный антидепрессивный эффект адеметионина в обеих группах пациентов с НАСГ (р>0,05) (рис. 4).

Доказано, что исследуемый препарат подавляет симптомы депрессии даже при кратковременном лечении. Данные, полученные при помощи опросника Бека на 18-22-й день у пациентов основной группы, свидетельствовали о статистичес­ки значимом снижении уровня депрессии (р<0,001): увеличение доли пациентов с умеренной (16,7%) и легкой степенью депрессии (83,3%) и отсутствие пациентов с выраженной и тяжелой деп­рессией по сравнению с исходными показателями. Анализ отдаленных результатов выявил лишь у 3,3% исследуемых пациентов легкую степень депрессии, тогда как остальные не имели признаков депрессии. Антидепрессивный эффект генерического препарата адеметионина был сопоставим с эффектом референтного (р>0,05).

Переносимость исследуемого препарата была хорошей, побочных эффектов не наблюдали. Все пациенты закончили полный курс терапии.

Выводы

Результаты использования как генерического препарата, так и референтного адеметионина позволяют положительно оценить его действие у пациентов с НАСГ в качестве патогенетического лекарственного средства. По изученным параметрам Гепаметион® сопоставим с референтным адеметионином и является доступным и эффективным отечественным препаратом для патогенетического лечения НАСГ с дополнительным выраженным антидепрессивным эффектом.

Список литературы находится в редакции.
Статья печатается в сокращении.
Сучасна гастроентерологія, № 1 (99), 2018 р.

Тематичний номер «Гастроентерологія. Гепатологія. Колопроктологія» № 4 (50), грудень 2018 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Гастроентерологія

20.06.2019 Гастроентерологія Инфекция Helicobacter pylori с позиции доказательной медицины

Хеликобактерная инфекция – это широко распространенное, зачастую пожизненное состояние. Число инфицированных за последние 30 лет осталось неизменным или даже увеличилось из-за роста населения, реинфицирования либо возобновления симптомов после неудачной эрадикационной терапии. Менее обеспеченные слои населения имеют повышенный риск инфицирования H. pylori, поскольку более скученные жилищные условия способствуют внутрисемейной передаче возбудителя. Также инфекция передается ятрогенно, через эндоскопическую аппаратуру....

19.06.2019 Гастроентерологія Сучасні аспекти діагностики і лікування гепатопанкреатичних захворювань

Вивчення нових патогенетичних механізмів кардинально змінило розуміння проблеми гепатопанкреатичних захворювань, дозволило встановити їх вплив на інші органи та системи, захворюваність і смертність і на підставі цього сформулювати нові концепції лікування, що ґрунтуються на доказах....

18.06.2019 Гастроентерологія Клинико-фармакокинетические и фармакодинамические размышления о лечении язвенного колита

Язвенный колит (ЯК) представляет собой воспалительное заболевание кишечника, которое провоцируется генетическими факторами и влиянием окружающей среды. В зависимости от тяжести выделяют легкое, среднетяжелое и тяжелое течение ЯК, учитывая выраженность клинических проявлений (количество опорожнений кишечника на протяжении суток с/без примеси крови, ургентность позывов на дефекацию), а также биохимические и эндоскопические данные. ...

14.06.2019 Гастроентерологія Біль у животі + гарячка + кров’янисті випорожнення у 18-річного спортсмена = ? Перфорація кишки зубочисткою з пошкодженням артерії

Гарячка та біль у правому нижньому квадранті живота (ПНКЖ) виникли 20 днів тому під час поїздки на південний схід США для тренувань; наступного дня – нудота після їжі, рідкі випорожнення. Огляд у відділенні невідкладної допомоги (ВНД): пульс – 59/хв, артеріальний тиск (АТ) – 114/65 мм рт. ст., маса тіла (МТ) – 72,1 кг. Результати лабораторних тестів (РЛТ) представлені в таблиці. Комп’ютерна томографія (КТ) черевної порожнини й тазу з уведенням контрасту перорально (п/о) та внутрішньовенно (в/в) – без патологічних змін. Через 5 год спостереження пацієнта виписано без діагнозу....