Зофеноприл и рамиприл в комбинации с ацетилсалициловой кислотой у пациентов с систолической дисфункцией левого желудочка после инфаркта миокарда: ретроспективный анализ пациентов с артериальной гипертензией – ​участников исследования SMILE‑4

Статья в формате PDF.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) – ​эффективные антигипертензивные препараты, значительно улучшающие долгосрочную выживаемость пациентов с постинфарктной дисфункцией левого желудочка. У пациентов, перенесших инфаркт миокарда и имеющих предшествующую артериальную гипертензию (АГ), ингибиторы АПФ обладают дополнительными преимуществами благодаря своим свойствам предотвращать или уменьшать патологическое ремоделирование левого желудочка и расширение инфаркта, более выраженные при наличии АГ. У таких больных снижение артериального давления (АД), взаимодействие с нейрогуморальной активацией и уменьшение эндотелиальной дисфункции также могут реализоваться значительными клиническими преимуществами.

Зофеноприл – ​содержащий сульфгид­рильную группу липофильный АПФ c дополнительными кардиопротекторными свойствами. После всестороннего изучения его эффективности и безопасности в масштабной программе рандомизированных контролированных исследований SMILE (Survival of Myocardial Infarction Long-Term Evaluation)зофеноприл был одобрен для лечения пациентов с острым инфарктом миокарда в первые 24 ч с признаками или симптомами (или без них) сердечной недостаточности, имеющих стабильную гемодинамику и не получавшихтромболитической терапии. Недавно в исследовании SMILE‑4 было продемонстрировано, что у пациентов с постинфарктной дисфункцией левого желудочка зофеноприл в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК) значительно превосходил комбинацию рамиприл + АСК в профилактике кардиоваскулярных исходов.
Целью настоящего ретроспективного анализа исследования SMILE‑4 было установить, является ли зофеноприл в комбинации с АСК клинически эффективным также в подгруппе пациентов с АГ. Основанием для проведения этого post hoc анализа является значительное количество пациентов с диа­гнозом АГ на момент включения в основное исследование.

Методы
В многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании IIIb фазы SMILE‑4 сравнивали безопасность и эффективность зофеноприла (60 мг/сут) и рамиприла (10 мг/сут) в сочетании с АСК (100 мг/сут) у пациентов с дисфункцией левого желудочка (клинические признаки сердечной недостаточности либо фракция выброса левого желудочка <45%) после острого инфаркта миокарда. Согласно основным результатам исследования частота достижения первичной комбинированной конечной точки ­(кардиоваскулярная смерть + госпитализации по кардиоваскулярным причинам в течение 1 года) была значительно ниже в группе зофеноприла (относительный риск – ​ОР – ​0,70; 95% доверительный интервал – ​ДИ – ​0,51-0,96; р=0,028). Настоящий ретроспективный анализ основан на сравнении первичной конечной точки в группах зофеноприла и рамиприла отдельно у пациентов с нормальным АД и у больных АГ.

Результаты
Из 716 пациентов – ​участников исследования SMILE‑4 информация о наличии АГ в анамнезе и значениях артериального давления (АД) присутствовала у 682 больных (95%): 157 пациентов (23%) имели нормальное АД, и 525 пациентов (77%) – ​АГ, из них 437 (83%) находились на антигипертензивной терапии.

Первичная конечная точка
На протяжении 12 мес двойной слепой рандомизированной терапии кардиоваскулярная смерть или госпитализация произошли у 42 из 157 пациентов с нормальным АД (27%) и у 183 из 525 больных АГ (35%; р=0,058). В нормотензивной популяции первичная конечная точка наблюдалась у 19 из 76 пациентов, получавших зофеноприл (25%), и у 23 из 81 больного, которые принимали рамиприл (28%) (ОР 0,84; 95% ДИ 0,41-1,72; р=0,631). В гипертензивной популяции комбинированная первичная конечная точка была зарегистрирована у 84 из 273 пациентов группы зофеноприла (31%) и у 99 из 252 больных группы рамиприла (39%). Как показано на рисунке 1, у пациентов с АГ терапия зофеноприлом ассоциировалась со значительным (на 31%) и статистически достоверным (р=0,041) снижением риска достижения комбинированной конечной точки (ОР 0,69; 95% ДИ 0,48-0,99). После поправки на вмешивающиеся факторы (пол, возраст, уровни АД на фоне терапии, чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика в анамнезе) преимущество зофеноприла сохранялось как в нормотензивной популяции (ОР 0,45; 95% ДИ 0,17-1,21; р=0,114), так и у больных АГ (ОР 0,64; 95% ДИ 0,43-0,96; р=0,031).
Снижение риска кардиоваскулярных событий было еще более выраженным в ­подгруппе пациентов с изолированной систолической гипертензией. В этой подгруппе первичная конечная точка за период наблюдения была зафиксирована у 20/71 пациентов, получавших зофеноприл (28%), и у 27 из 60 больных, которые принимали рамиприл (45%); риск в группе зофеноприла был ниже на 52% (рис. 2) (ОР 0,48; 95% ДИ 0,23-0,99; р=0,045).

Вторичные конечные точки
У пациентов с нормальным АД частота госпитализации по кардиоваскулярным причинам была сопоставимой в группах зофеноприла (15/72, 21%) и рамиприла (21/79, 27%) (ОР 0,73; 95% ДИ 0,34-1,55; р=0,408). Однако среди больных АГ риск госпитализации статистически значимо (р=0,019) снижался в группе зофеноприла (71/260, 27%) по сравнению с группой рамиприла (90/243, 37%) (ОР 0,64; 95% ДИ 0,44-0,93).
На протяжении 1 года наблюдения количество летальных исходов в нормотензивной и гипертензивной популяциях было небольшим, разница между группами была статистически незначимой. Относительный риск после поправки на другие факторы не отличался от нескорректированного ОР.

Обсуждение
Лечение зофеноприлом было клинически эффективным как у пациентов с ­нормальным АД, так и у больных АГ, однако степень снижения относительного риска кардиоваскулярных событий, достигаемая благодаря зофеноприлу, была больше в гипертензивной популяции по сравнению с нормотензивной (снижение риска на 31 vs 16%), хотя группа пациентов с нормальным АД была значительно меньше, чем группа больных АГ.

Исследование SMILE‑4 примечательно тем, что в нем было продемонстрировано преимущество зофеноприла над рамиприлом, который считался золотым стандартом среди ингибиторов АПФ. Наличие в анамнезе АГ, основного предопределяющего фактора постнагрузки желудочков, является сильным предиктором инфаркта миокарда, который, в свою очередь, непосредственно связан с повышенной заболеваемостью и смертностью. Ингибиторы АПФ предотвращают развитие инфаркта и ограничивают его расширение, поэтому данные препараты особенно эффективны у пациентов с АГ. Более высокая клиническая эффективность зофеноприла (по сравнению с рамиприлом) может объясняться его уникальными фармакологическими свойствами, а именно выраженным влиянием на процесс ремоделирования и эндотелиальную дисфункцию, продемонстрированным как на экспериментальных моделях, так и у человека. Также следует отметить, что снижение АД, наблюдавшееся в группе зофеноприла, соответствовало таковому в группе рамиприла, поэтому данный гемодинамический параметр не объясняет преимущество зофеноприла.
В ряде метаанализов указывалось на возможное антагонистическое взаимодействие между ингибиторами АПФ и АСК, следствием которого является сниженная эффективность в отношении уменьшения заболеваемости и смертности. Несмотря на отсутствие в SMILE‑4 контрольных групп с назначением ингибитора АПФ без АСК, зофеноприл в данном исследовании продемонстрировал высокую эффективность даже в комбинации с АСК. Это является подтверждением тому, что зофеноприл может обладать кардиопротекторным механизмом действия, который лишь частично включает простагландинзависимый путь (а именно этому пути, как известно, противодействуют индометацин и АСК). Данное свойство препарата заслуживает дальнейшего изучения.

Выводы
Ретроспективный анализ исследования SMILE‑4 подтвердил высокую эффективность зофеноприла в комбинации с АСК в профилактике отдаленных кардиоваскулярных событий также у пациентов с постинфарктной дисфункцией левого желудочка и АГ. В этой подгруппе больных зофеноприл был особенно эффективным в улучшении клинических исходов по сравнению с рамиприлом.

Список литературы находится в редакции.
Статья печатается в сокращении.
Borghi C., Ambrosioni E., Omboni S. et al. Zofenopril and ramipril and acetylsalicylic acid in postmyocardial infarction patients with left ventricular systolic dysfunction: a retrospective analysis in hypertensive patients of the SMILE‑4 study. J Hypertens. 2013
Jun; 31 (6): 1256-1264.
Перевел с англ. Алексей Терещенко