0 %

Диагностика и лечение гиперпролактинемии в современной медицинской практике Головна сторінка теми

Лабораторные аспекты диагностики гиперпролактинемии

12.06.2016

Гиперпролактинемия является одним из наиболее распространенных нейроэндокринных синдромов, который может быть как проявлением самостоятельного заболевания (пролактиномы, которая чаще встречается у женщин, чем у мужчин, и составляет примерно 40% всех опухолей гипофиза), так и синдромом, сопровождающим целый ряд других заболеваний гипоталамогипофизарной области (опухоли, травмы), эндокринные заболевания, соматическую патологию, нервно-рефлекторные поражения, может иметь ятрогенный характер (препаратиндуцированная гиперпролактинемия). Данная патология чаще встречается у женщин при наличии нарушений со стороны репродуктивного здоровья, однако не менее актуально это и при обследовании мужчин с теми или иными нарушениями со стороны сексуального здоровья и репродукции, поскольку установлено, что при соотношении 1:6-10 (женщины/мужчины) частота макроаденом у мужчин достоверно выше, чем у женщин. Это является следствием более поздней постановки диагноза.

Несмотря на многообразие причин по­вышения уровня пролактина (ПРЛ), кли­нические проявления и основные прин­ципы диагностики данного синдрома еди­ны и базируются на лабораторных методах оценки уровня гормона в крови. Кроме того, лабораторная диагностика позволяет провести дифференциальную диагнос­тику возможных причин для постановки этиологического диагноза и возможности назначения лечения в соответствии с основным диагнозом, так как достичь нормализации уровня ПРЛ в случаях, когда гиперпролактинемия сопровождает другие заболевания, невозможно (напри­мер, при гипотиреозе без нормализации тиреоидного статуса нет эффективности в лечении гиперпролактинемии). В статье освещены современные алгоритмы лабо­раторной диагностики при постановке диагноза и контроле эффективности лечения в соответствии с руководством «Diagnosis and Treatment of Hyperprolactinemia: An Endocrine Society Clinical Practi­ce Guideline» (2011).

Основные сведения о пролактине

На сегодняшний день доказано, что секреция ПРЛ происходит не только в лактотрофах гипофиза под контролем синтезируемого гипоталамусом допамина, ингибирующего его секрецию, но и в других тканях организма. Являясь гормоном, ПРЛ не имеет эндокринного органа-мишени, поэтому классического варианта гормонально опосредованной системы обратной связи нет. Структурно пролактин подобен гормону роста, глав­ным органом-мишенью являются мо­лочные железы, где осуществляется функция лактогенеза и галактопоэза. Однако спектр воздействия на различ­ные органы и системы значительно ши­ре, что определяет его ключевое значе­ние в функционировании многих систем организма, и в первую очередь репро­дуктивной.

Пролактин представлен в трех разных формах:

• мономерной — это основная форма, составляет 80% уровня общего пролактина, является активной с биологической и иммунологической точки зрения;

• димерной («big» пролактин) — со­ставляет 5-20% уровня общего ПРЛ, явля­ется биологически неактивной фракцией ПРЛ;

• тетраметрической («big-big» пролак­тин) — составляет только 0,5-5% уровня общего ПРЛ, обладает низкой биологи­ческой активностью.

У здоровых людей повышение уровня пролактина происходит при стрессе, гипогликемии, во время сна, при физи­ческих нагрузках, после полового стимуляции сосков. Поэтому при на­правлении на данное исследование или интерпретации повышенных уровней не­обходимо исключить факт влияния вы­шеперечисленных факторов. Наиболее оптимальным временем для определения являются утренние часы, не позднее чем через 2 ч после пробуждения.

Во время беременности происходит повышение уровня пролактина под влиянием повышенных уровней эстро­гена и прогестерона. После родов уров­ни пролактина нормализуются в тече­ние 4-6 нед. Лактация обусловливает быстрый рост концентрации пролакти­на, но базальные уровни пролактина в этот период существенно не увеличи­ваются. Высокая концентрация пролактина подавляет образование гормонов в яичниках, а также секрецию гонадотропных гормонов гипофиза, что приво­дит к развитию гипогонадизма с соот­ветствующей клинической картиной. Гиперпролактинемия (у мужчин и жен­щин) является наиболее распростра­ненной причиной бесплодия.

Клиника гиперпролактинемии

Клиническая картина определена, с одной стороны, влиянием высоких уровней пролактина (в первую очередь на репродуктивную систему), а с другой стороны, эффектом воздействия опу­холевой массы на окружающие струк­туры.

• Нарушения со стороны репродук­тивной системы: у женщин — нарушения менструальной функции, бесплодие, галакторея, у мужчин — снижение либидо, эректильная дисфункция, импотенция, изменения в спермограмме (снижение количества и подвижности сперматозои­дов), гинекомастия. В результате гормо­нальных сдвигов развиваются метаболи­ческие нарушения: гиперинсулинемия, ожирение, остеопороз.

• Головная боль и нарушения со сто­роны зрения (сужение полей зрения и снижение остроты зрения) как результат давления опухолевой массы на окружаю­щие структуры.

• Психоэмоциональные нарушения.

Лабораторная диагностика

Основным методом оценки гормо­нального статуса для постановки диагно­за и проведения дифференциальной ди­агностики, контроля эффективности ле­чения является лабораторная диагности­ка. На сегодняшний день диагностичес­кие алгоритмы базируются на оценке об­щего пролактина и выявлении его фрак­ций (процентного содержания макропролактина).

Согласно руководству «Diagnosis and Treatment of Hyperprolactinemia: An En­docrine Society Clinical Practice Guideline» (2011) для постановки диагноза гиперпролактинемии рекомендовано одно­кратное определение уровня ПРЛ (уровень доказательности I, ++++). Однако ниже перечислены факторы, которые должны быть учтены при направлении или интер­претации уже полученных результатов лабораторного тестирования.

1. Существует целый ряд физиологи­ческих причин повышения уровня ПРЛ: коитус, интенсивные физические нагруз­ки, сон, стресс (включая стресс при вене­пункции), лактация, беременность. Влияние данных факторов должно быть исключено или учтено при получении повышенных уровней для исключения возможности получения ложноположительных результатов.

2. Целый ряд фармакологических пре­паратов повышают уровень ПРЛ: эстроге­ны, оральные контрацептивы, препараты заместительной гормональной терапии, блокаторы рецепторов допамина (фенотиазины), антагонисты допамина (метоклопрамид), антигипертензивные препа­раты, антигистаминные препараты (Н2), холинергические агонисты, анестетики, противосудорожные, антидепрессанты, антипсихотические препараты, нейро­лептики, нейропептиды, опиаты и анта­гонисты опиатов. Согласно руководству данные препараты должны быть отмене­ны (при клинической возможности) на 3 дня или заменены на препараты, которые не стимулируют синтез ПРЛ. В случае по­лучения повышенных уровней ПРЛ на фоне приема указанных препаратов необ­ходимо повторное тестирование (в усло­виях отмены) или учета возможности препарат индуцированной гиперпролактинемии при постановке этиологическо­го диагноза заболевания. В случае получе­ния нормальных уровней ПРЛ на фоне приема вышеперечисленных препаратов дополнительного тестирования прово­дить нет необходимости — гиперпролактинемия в данных случаях исключается. С другой стороны, необходимо учитывать прием препаратов, снижающих уровень ПРЛ, — дофаминергических (бромкриптин, каберголин, тергурид, ропинерол).

При обнаружении повышенного уров­ня ПРЛ необходимо исключение гипер­пролактинемии за счет увеличения гор­монально неактивной фракции — макропролактинемии. Согласно руководству приблизительно в 40% всех случаев гиперпролактинемии наблюдается макропролактинемия. В основном данное повышение ПРЛ бессимптомно и в спе­цифическом лечении не нуждается, од­нако, как отмечается в руководстве, приблизительно в 20% случаев имеет место галакторея, в 48% — олигоменорея, в 20% по данным инструментальных ме­тодов диагностики выявляются аденомы гипофиза. Наиболее распространенным методом оценки фракций являются ме­тоды иммунного анализа (иммуннохемилюминисценции) для определения уров­ня ПРЛ до и после проведения реакции иммунопреципитации с полиэтиленгликолем, который осаждает фракции ПРЛ, связанные с иммуноглобулинами (макропролактин). В данном случае тестиру­ется уровень общего ПРЛ и мономерного ПРЛ (после проведения реакции осажде­ния) и рассчитывается процентное со­держание макропролактина. В результа­те выдаются все три показателя, которые позволяют клиницисту оценить уровень ПРЛ в день взятия биологического мате­риала и процентное содержание фрак­ции макропролактина. При выполнении данного исследования на реагентах ком­пании Roche аппаратами Cobas положи­тельным результатом считается уровень макропролактина >60%, что говорит о том, что повышенный уровень ПРЛ не связан с гормонально активной фрак­цией. Это необходимо учитывать при определении тактики ведения (лечения) данного пациента. При значениях <40% результат является отрицательным и об­наруженная гиперпролактинемия явля­ется истинной, требующей соответствую­щей терапии. При значениях 40-60% результат выдается как сомнительный, а тактика ведения определяется клини­кой и данными дополнительных иссле­дований.

Выявление повышенного уровня ПРЛ требует обязательного исключения у пациента гипотиреоза (равно как и на­оборот, при наличии гипотиреоза всегда необходима оценка уровня ПРЛ для правильной интерпретации имеющихся клинических проявлений): отсутствие нормализации тиреоидного статуса па­циента не позволит эффективно норма­лизовать уровень ПРЛ. В данном случае наиболее оптимальным комплексом яв­ляется оценка уровня тиреотропного гормона (ТТГ) и свободного тироксина (Т4 свободный).

Согласно руководству в случае выяв­ления гиперпролактинемии необходимо исключение других опухолей гипоталамо-гипофизарной области. Например, при соматотропиноме возможно сочета­ние с пролактиномой (что будет сопро­вождаться гиперпролактинемией), од­нако возможны варианты наличия кли­ники гиперпролактинемии без повыше­ния уровня ПРЛ за счет лактотропного действия соматотропного гормона (СТГ). Наиболее оптимальным лабора­торным тестом оценки соматотропной функции, согласно руководству «Médi­cal Guidelines for clinical practice for the diagnosis and treatment of acromegaly - 2011 Update», American Association of cli­nical endocrinologists (2011), является оп­ределение уровня инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1), который наи­более корректно показывает уровень продукции СТГ и, что самое важное, об­ладает высокой диагностической чув­ствительностью с ранних стадий нару­шений гормонального статуса организ­ма. Кроме того, в руководстве указан це­лый ряд других заболеваний, которые могут сопровождаться гиперпролактинемическим синдромом: это различные гипоталамо-гипофизарные поражения-гранулемы, травмы, включая операци­онные, воспалительные поражения, воз­действие облучения, разнообразные опухоли: краниофарингеомы, герминомы, метастазы других опухолей, менингиомы, аденомы гипофиза, сопровож­дающиеся гиперсекрецией других гор­монов, травмы. Необходимо учитывать возможность развития гиперпролактинемического синдрома при почечной недостаточности. При этом важно отме­тить, что диализ не дает эффективного снижения уровня ПРЛ (только транс­плантация почки приводит к его норма­лизации). Кроме того, травмы грудной клетки, эпилептические эпизоды, син­дром поликистозных яичников могут сопровождаться повышением уровня ПРЛ.

Особое внимание необходимо обра­щать на результаты ПРЛ в пределах нор­мы или незначительного повышения и данных об аденоме (в первую очередь, макроаденоме): в силу особенностей проведения иммунного анализа высокие уровни ПРЛ приводят к так называемо­му «hook effect», когда получают ложноотрицательные результаты. Согласно ру­ководству в данных ситуациях необхо­димо тестирование уровня ПРЛ в пробах с разведением 1:100 для возможности получения истинного уровня гормона, определения объема терапии и контроля эффективности лечения (снижения уровня ПРЛ). Для реагентов Roche на аппаратах Cobas данный эффект может быть при уровнях ПРЛ, превышающих 12 690 нг/мл.

Оценка уровня гонадотропных гормо­нов (ФСГ и ЛГ) необходима при гиперпролактинемии для выявления гипогонадотропного гипогонадизма и определения объема лечения.

После постановки диагноза и опреде­ления объема лечения для контроля эф­фективности используют только динами­ку уровня ПРЛ (достижение нормального уровня гормона) в соответствии с данны­ми об уменьшении объема опухоли. Не всегда есть прямая корреляция, в части случаев наблюдается только нормализа­ция гормонального статуса, в других - уменьшение объема опухоли без полной нормализации уровня ПРЛ. Наиболее неблагоприятным вариантом является от­сутствие положительной динамики обоих показателей эффективности проводимого лечения.

После достижения ремиссии проводит­ся контроль ПРЛ для возможности свое­временного выявления рецидива контро­лем на основе данных инструментальных исследований и оценки полей зрения у офтальмолога.

Особую категорию контроля за рециди­вом составляют беременные после эффек­тивного лечения пролактиномы: учитывая сложности интерпретации уровня ПРЛ во время беременности (физиологическое увеличение), в руководстве рекомендова­но не использовать уровни ПРЛ для кон­троля за рецидивом пролактиномы (уро­вень доказательности I, ++++). Оценка полей зрения и (в случае необходимости) МРТ составляют диагностический ком­плекс выявления рецидива у данной кате­гории пациентов.

Заключение

Высокая распространенность гиперпролактинемического синдрома как самостоятельного заболевания или сопро­вождающего другие заболевания синдро­ма приводит к необходимости обязатель­ного исключения данной патологии во всех случаях имеющихся нарушений менструального цикла, гиперандрогенных проявлений, бесплодия, галактореи. Особое внимание необходимо обращать на сочетание с головным болями, нару­шениями со стороны зрения (полей зре­ния). В случае ведения бесплодных пар исключение гиперпролактинемического синдрома необходимо не только у жен­щин, но в большинстве случаев и у муж­чин, так как клиническими проявления­ми есть эректильная дисфункция, сниже­ние либидо, нарушения в спермограмме в результате развивающегося гипогонадотропного гипогонадизма (снижение количества сперматозоидов, их подвиж­ности) и, соответственно, развивающего­ся бесплодия, в тяжелых случаях галактореи, мастопатии.

Основным методом в постановке диаг­ноза и проведении дифференциальной диагностики является лабораторная диаг­ностика: определение уровня ПРЛ и ис­ключение макропролактинемии. Обяза­тельным при направлении и интерпрета­ции является учет факторов, которые мо­гут повышать уровень гормона (физиоло­гические и фармакологические причи­ны). В случае выявления нормальных или незначительно повышенных уровней и данных о макроаденоме необходимо про­ведение тестирования уровня пролактина в условиях разведения 1:100. Учитывая, что гиперпролактинемический синдром может сопровождать целый ряд других за­болеваний, необходимо для определения объема лечения исключение данных па­тологий для обеспечения эффективного лечения.

Литература

1. Diagnosis and Treatment of Hyperprolactinemia: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline, The En­docrine Society, 2011, Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, February 2011, 96(2): 273-288.

2. Medical Guidelines for clinical practice for the diagnosis and treatment of acromegaly — 2011 Update», American Association of clinical endocrinologists, AACE Acromegaly Guidelines, Endocr Pract. 2011;17 (Suppl 4).

О.В. Рыкова, руководитель клинического направления лабораторной диагностики компании «Синэво»