19 липня, 2017
Блокада рецепторов альдостерона – шаг вперед в повышении выживаемости кардиологических больных
По единому мнению участников круглого стола, посвященного актуальным проблемам неотложной кардиологии, лечение кардиологических больных в Украине должно осуществляться в соответствии с международными стандартами, регламентирующими применение современных препаратов с доказанной эффективностью (в частности, блокаторов рецепторов альдостерона), что позволяет существенно повысить выживаемость пациентов и улучшить качество их жизни.
Член правления Европейского общества кардиологов, глава рабочей группы по неотложной кардиологии Ассоциации кардиологов Украины, руководитель отдела интенсивной терапии и реанимации ННЦ «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» НАМН Украины, доктор медицинских наук, профессор Александр Николаевич Пархоменко в своем выступлении остановился на современных стандартах оказания помощи кардиологическим больным.
– В настоящее время острая сердечная недостаточность (ОСН) рассматривается как состояние, связанное с быстрым развитием симптомов и проявлений, обусловленных нарушением функции сердца, независимо от наличия или отсутствия предшествующей патологии.
Дисфункция сердца может быть связана как с систолическими, так и с диастолическими нарушениями, а также с аритмиями сердца, изменениями пред- и постнагрузки; при этом она угрожает жизни больного и требует неотложного лечения.
В соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов по диагностике и лечению ОСН (2005), выделяют несколько вариантов ОСН, определяющих тактику ведения пациентов.
- Острая декомпенсированная сердечная недостаточность (СН), развившаяся впервые у пациента, ранее не обращавшегося за медицинской помощью, или возникшая на фоне декомпенсации вследствие различных причин ранее существовавшей хронической сердечной недостаточности (ХСН).
- Гипертензивная ОСН, возникающая на фоне высокого артериального давления (АД), относительно сохраненной функции левого желудочка, с рентгенологическими проявлениями отека легких.
- Отек легких (рентгенологически верифицированный), сопровождающийся тяжелым респираторным дистресс-синдромом, наличием хрипов в легких, снижением сатурации крови кислородом до начала терапии <90%.
- Кардиогенный шок, характеризующийся наличием гипоперфузии тканей и СН при коррекции преднагрузки на фоне снижения АД (систолическое АД <90 мм рт. ст.) и/или выделения мочи (<0,5 мл/кг/ч) и частоты сердечных сокращений (ЧСС) >60 уд/мин при наличии/отсутствии застойных явлений в других органах.
- Синдром высокого сердечного выброса, развивающийся, как правило, на фоне высокой ЧСС (аритмия, тиреотоксикоз, анемия, болезнь Педжета, ятрогенные вмешательства), с застойными явлениями в легких, часто низким АД и другими проявлениями шока. В обновленных рекомендациях Европейского общества кардиологов (2008) этот термин заменен на «острую сердечную недостаточность при острых коронарных синдромах» как особую форму ОСН у пациентов с повреждением миокарда, прогрессирующим ремоделированием полости левого желудочка, нарастающими изменениями перфузии жизненно важных органов.
- Правожелудочковая недостаточность, проявляющаяся синдромом низкого сердечного выброса с гипертензией в яремных венах, гепатомегалией, артериальной гипотензией.
Независимо от варианта ОСН является состоянием, требующим немедленной госпитализации пациента в специализированные центры для оказания адекватной медицинской помощи.
Данные исследований свидетельствуют о том, что в 80% случаев причиной госпитализации пациента является декомпенсация ХСН, в 15% – впервые диагностированная ОСН, в 5% – прогрессирующая/рефрактерная СН (Gheorghiade et al., 2005).
ОСН является прогностически неблагоприятным фактором в плане выживаемости кардиологических пациентов, ее наличие существенно утяжеляет состояние больных с инфарктом миокарда (ИМ). Наличие СН у пациента с ИМ на момент госпитализации повышает риск смерти на 68%. Предикторами госпитальной смерти этой категории больных также являются возраст, наличие в анамнезе острого нарушения мозгового кровообращения, чрескожного коронарного вмешательства, сахарного диабета.
Данные метаанализа четырех исследований по изучению эффективности фибринолитической терапии (Hasdai et al., 2003) свидетельствуют о том, что наличие СН снижает показатель 30-дневной выживаемости пациентов после перенесенного острого ИМ, причем в большей степени в случае развития СН в условиях стационара (уровень смертности при ИМ без СН – 2%; СН при госпитализации – 2%; СН, возникшей в стационаре, – 7%; СН, развившейся в стационаре и сохраняющейся, – 10%).
По данным Steg и соавт. (2004), наличие острой левожелудочковой недостаточности при госпитализации по поводу острого коронарного синдрома повышает риск смерти пациента в 4 раза.
Результаты исследования, проведенного в ННЦ «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» АМН Украины, показали 5% уровень летальности больных с признаками ОСН при госпитализации. При этом выживаемость пациентов существенно снижалась при комбинации СН и дисфункции почек. При купировании симптомов ОСН в ранние сроки течение заболевания может быть благоприятным, в противном случае происходит активация каскада нейрогуморальных реакций с развитием ХСН.
Основу трансформации ОСН в ХСН составляют процессы ремоделирования сердца – прогрессирующее увеличение объемов полостей желудочков, изменение их геометрических параметров и механизма сокращения, что сопровождается появлением участков интерстициального фиброза и гипертрофии миокарда. Основная роль в развитии процессов ремоделирования отводится активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Согласно классической теории основной эффект альдостерона проявляется на уровне дистальных канальцев и собирательных трубочек и заключается в усилении реабсорбции ионов натрия и воды и одновременно в усилении экскреции калия.
Дальнейшее изучение альдостерона показало, что, помимо классических триггеров, выделению этого гормона способствуют катехоламины, калий, эндотелин, кортикотропин, аргинин, вазопрессин (N. Weber, 2001). Также были получены данные о том, что рецепторы альдостерона находятся не только в почках, но и в сердце, кровеносных сосудах и головном мозге (на кардиомиоцитах, эндотелиальных клетках, фибробластах). Активация этих рецепторов приводит к увеличению синтеза коллагена I и II типа, развитию фиброза в миокарде и сосудистой стенке, гипертрофии миокарда, увеличению продукции провоспалительных цитокинов, эндотелиальной дисфункции, вазоконстрикции, дисфункции барорецепторов, угнетению фибринолитической активности крови, блокаде парасимпатической и активации симпатической нервной системы, развитию желудочковых аритмий. При этом наиболее важными в прогностическом плане являются фиброз миокарда, протромбогенный эффект, окислительный стресс, дисфункция эндотелия.
Данные экспериментальных исследований показали, что альдостерон обусловливает развитие некроза и фиброза миокарда. При этом применение блокаторов альдостерона дает возможность предотвратить эти процессы (Rocha et al., 2000). Альдостерон оказывает влияние не только на миокард, но и на экстра- и интракардиальные сосуды. Было доказано, что миокардиальный фиброз обусловлен усиленной продукцией коллагена I и II типа, стимулированной сочетанным действием альдостерона и ангиотензина II. Кроме того, экспериментальные исследования показали, что альдостерон индуцирует процессы локального воспаления в эндотелии средних и
мелких венечных сосудов и периваскулярных зонах миокарда.
Таким образом, данные исследований показали необходимость назначения препаратов, блокирующих РААС, кардиологическим больным. Снижение синтеза альдостерона происходит при применении ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II
и бета-блокаторов. Однако если на начальном этапе уровень альдостерона снижается, то при длительном их применении отмечается возвращение показателя к исходным значениям, обусловленное наличием нескольких путей образования альдостерона (исследование RESOLVD). Возникает необходимость в препаратах, непосредственно блокирующих рецепторы альдостерона, – спиронолактоне и
эплереноне.
Исследование RALES по изучению эффективности спиронолактона в лечении пациентов с тяжелой ХСН показало, что включение этого препарата в базисную терапию позволило более чем на 30% снизить уровень смертности, в том числе и внезапную коронарную смерть, на 38% – частоту госпитализации. По результатам исследования спиронолактон был включен в схему терапии пациентов с ХСН II-IV функционального класса.
Дальнейшим этапом стала разработка селективного блокатора рецепторов альдостерона – эплеренона. Представленный на украинском рынке под торговым названием Инспра (производство фармацевтической компании Pfizer), он активно внедряется в клиническую практику.
Эффективность и безопасность Инспры была доказана у пациентов с артериальной гипертензией. По данным 14 исследований, в которых препарат назначался в различных дозировках (до 400 мг/сут), было получено снижение уровня АД на протяжении 14 мес на 16-18% при хорошей переносимости (частота отмены вследствие побочных реакций – 7%, развитие гиперкалиемии – 1,2%). При применении эплеренона в комбинации с ингибиторами АПФ и блокаторами рецепторов ангиотензина II было получено снижение уровня САД на 13-16%, с антагонистами кальция/бета-блокаторами – на 17-19% (H. Krum, H. Nolly, D. Workman et al.).
В крупном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании EPHESUS была доказана высокая эффективность эплеренона у пациентов с неотложной кардиологической патологией. В исследовании принимали участие более 6 тыс. пациентов, у которых после ИМ в первые 14 дней течение заболевания осложнялось СН, симптомы последней могли быть постоянными или преходящими, или фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) была ≤40%, или был сопутствующий сахарный диабет. Средний возраст участников составил 64 года. Все пациенты получали стандартную терапию. На 3-14-е сутки после ИМ обследуемые были рандомизированы на две группы: больные 1-й группы (3319 пациентов) получали эплеренон в титруемой дозе 25-50 мг/сут, пациенты 2-й (3313) – плацебо.
Ингибиторы АПФ/блокаторы рецепторов ангиотензина получали 86% пациентов в группе эплеренона и 87% больных в группе плацебо, бета-блокаторы – по 75%, диуретики – 60 и 61%, аспирин – 88 и 89% соответственно, статины – по 47%; реваскуляризация было проведена 45% пациентов в каждой группе.
Первичными конечными точками исследования были показатели общей смертности, кардиоваскулярной смертности/госпитализации; вторичными – кардиоваскулярной смертности, общей смертности/госпитализации, которые оценивались на 30-й день и в конце исследования (27 мес в общем, в среднем – 16 мес) (B. Pitt et al., 2003).
В результате на 30-й день у пациентов, получавших эплеренон, было отмечено снижение летальности на 31% (р=0,004), кардиоваскулярной смертности – на 32% (р=0,003), кардиоваскулярной смертности/кардиоваскулярной госпитализации – на 13% (р=0,074), внезапной коронарной смерти – на 37% (р=0,051) по сравнению с плацебо. К концу исследования в группе эплеренона общая смертность снизилась на 15% (р=0,008), кардиоваскулярная – на 17% (р=0,005), кардиоваскулярная смертность/ госпитализация – на 13% (р=0,002), внезапная коронарная смерть – на 21% (р=0,03).
Таким образом, прием эплеренона оказывал существенное положительное влияние на выживаемость пациентов, перенесших ИМ. Особенно важен тот факт, что эффект начинал проявляться уже на 4-5-й день приема препарата.
В дополнительном анализе была показана эффективность эплеренона и в более низких дозах (<50 мг/сут). Общая смертность в группе эплеренона составила 43,6 против 58,6% в группе плацебо, сердечно-сосудистая – 38,1 против 53,2%, сердечно-сосудистая смертность/госпитализация из-за сердечно-сосудистых причин – 53 против 61,8%, внезапная коронарная смерть – 12,1 против 16,1%. Анализ по подгруппам также продемонстрировал высокую эффективность эплеренона у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) с СД в анамнезе, артериальной гипертензией (АГ), СН с ФВ ЛЖ ≤32%, то есть у больных высокого сердечно-сосудистого риска. У пациентов, перенесших ИМ, существенно повышен риск развития аритмий и внезапной коронарной смерти. По данным разных исследователей, от 35 до 50% общей смертности при СН связаны с желудочковыми аритмиями (Nabauer et al., 1998).
Формирование субстрата желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков под влиянием альдостерона обусловлено развитием гипертрофии и фиброза миокарда, изменением его электрофизиологических характеристик с нарушением процессов де- и реполяризации, транспорта ионов, что способствует появлению нарушений автоматизма, блокад проведения электрических импульсов, а также формированию электрической нестабильности сердца и развитию аритмии, ведущей к остановке кровообращения и внезапной коронарной смерти.
Исследование EPHESUS продемонстрировало достоверное снижение частоты внезапной коронарной смерти при приеме эплеренона, которое превосходит эффект использования имплантируемых кардиовертеров-дефибрилляторов (ИКД). В ряде исследований показано, что использование ИКД у больных, перенесших ИМ, с ФВ ЛЖ <30%, позволило снизить риск внезапной коронарной смерти, однако результат достигался в отдаленные сроки (спустя 6 мес после ИМ). По результатам исследования EPHESUS, применение эплеренона на протяжении 30 дней позволяет уменьшить риск развития внезапной коронарной смерти на 58%.
Профиль безопасности эплеренона сравним с плацебо (частота отмены препарата вследствие развития побочных реакций составила 4,4 против 4,3% в группе эплеренона и плацебо соответственно), а также по частоте побочных реакций, связанных с влиянием на половые гормоны (гинекомастия, мастодиния, патологические вагинальные кровотечения); уступает по частоте развития гиперкалиемии (3,4 против 2,0%), увеличения уровня креатинина (2,4 против 1,5%) и превосходит по частоте развития гипокалиемии (0,6 против 1,6%). То есть прием Инспры ассоциируется с более высоким риском гиперкалиемии по сравнению с плацебо, при этом частота ее развития повышается при нарушении функции почек и наличии СД (Pitt et al., 2003), что свидетельствует о необходимости контроля калиемии и уровня креатинина при приеме препарата.
Эплеренон имеет значительные преимущества по сравнению со спиронолактоном – высокую селективность, отсутствие активных метаболитов, незначительный уровень связывания с белками плазмы крови, отсутствие взаимодействия со статинами (B. Greenberg et al., 2007) и дигоксином.
Согласно рекомендациям Американской ассоциации кардиологов, основанным на результатах исследования EPHESUS, блокаторы рецепторов альдостерона (Инспра) должны назначаться пациентам, перенесшим ИМ, с ФВ ЛЖ ≤40%, клиническими проявлениями СН или СД, без гиперкалиемии и почечной дисфункции (клиренс креатинина >30 мл/мин), которые получают ингибитор АПФ.
Таким образом, включение нового селективного блокатора рецепторов альдостерона Инспры в стандарты лечения пациентов с неотложными кардиологическими состояниями – ОСН на фоне коронарной катастрофы – представляет собой новый шаг в оказании помощи крайне тяжелой категории больных и повышении их выживаемости.
Подготовила Наталия Овсиенко
Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 21/1 листопад 2008 р.