13 січня, 2016
Оригинальный препарат или генерик – как принять правильное решение в реальной практике?
По материалам XVI Национального конгресса кардиологов Украины, 23-25 сентября, г. Киев
Количество генерических препаратов на мировом и украинском рынках увеличивается с каждым годом, и это закономерный процесс, характерный даже для наиболее развитых и экономически стабильных государств. Наличие генерических препаратов – это шанс для пациентов с ограниченными финансовыми возможностями получать необходимое лечение. Но всегда ли это гарантирует достижение ожидаемого результата? Все ли генерические препараты взаимозаменяемы с оригинальными и в каких случаях следует отдавать предпочтение оригинальным лекарственным средствам (ЛС)? Эти вопросы были заданы в ходе научной секции, посвященной вопросам применения оригинальных и генерических препаратов у кардиологических пациентов.
Доктор медицинских наук, профессор кафедры фармакоэкономики Национального фармацевтического университета МЗ Украины Наталья Владимировна Бездетко дала определение оригинальным и генерическим ЛС, отметив, что оригинальный (инновационный) препарат регистрируется на основе полной документации относительно его качества, безопасности и эффективности (полного регистрационного досье). Оригинальные, то есть впервые синтезированные ЛС, проходят полный цикл доклинических и клинических исследований, и длительность периода, предшествующего их регистрации, может быть достаточно большой – до 15 лет.
В ходе доклинических исследований на животных изучают фармакодинамику и фармакокинетику препарата, хроническую и специфическую токсичность. При условии успешного прохождения этого этапа безопасность препарата изучается в клинических исследованиях І фазы при применении у здоровых добровольцев. В исследованиях II фазы впервые изучают эффективность и безопасность ЛС у пациентов, и ІІІ фаза исследований предполагает изучение эффектов ЛС у различных категорий больных. Только после прохождения этих этапов препарат может быть зарегистрирован для применения при определенных показаниях, и в дальнейшем (ІV фаза) осуществляется мониторинг его эффективности и безопасности.
Фактически исследования оригинального препарата никогда не прекращаются, и данные, озвучиваемые исследователями на международных конгрессах и влияющие на рекомендации и клиническую практику, относятся именно к оригинальным средствам.
В качестве примера можно привести оригинальный аторвастатин (Липримар), обладающий обширной доказательной базой в отношении воздействия на сердечно-сосудистый риск и смертность и имеющий в своем арсенале 6 клинических исследований, повлиявших на международные рекомендации по ведению разных категорий кардиологических пациентов. Несмотря на это, на период 2014-2016 гг. для оригинального аторвастатина запланировано проведение 695 исследований, в которых будут изучаться его эффекты у разных категорий пациентов (с сахарным диабетом, нестабильной стенокардией и острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST, у женщин с высоким риском развития рака грудной железы и других больных) при применении как в монотерапии, так и в комбинациях с другими средствами.
Генерические препараты – копии оригинальных – имеют такой же качественный и количественный состав действующих веществ и лекарственную форму, как и референтные препараты, а их меньшая стоимость обусловлена тем, что они не проходят тех многоэтапных доклинических и клинических исследований, расходы на которые, собственно, и определяют высокую стоимость оригинальных ЛС. Однако допускается, что содержание действующего вещества в генерическом и референтном препаратах может отличаться в пределах ±7,5%. Кроме того, генерики могут содержать разные соли, изомеры, смеси изомеров, комплексы или производные действующего вещества, которые могут изменять его свойства и влиять на эффективность. Наконец, допускается, что генерический препарат может содержать другие вспомогательные компоненты и производиться с помощью иных технологий. Для примера: количество примесей в аморфном генерическом аторвастатине при его распаде в 9 раз превышает таковое в кристаллическом оригинальном препарате (T. Harley and C. Colson, FDA).
Между тем, нельзя недооценивать влияние вспомогательных веществ на свойства препаратов. Вспомогательные вещества – не индифферентные наполнители, они способны вступать в сложные взаимодействия с действующим веществом, изменяя его свойства, а также с окружающей средой ЛС (межтканевой жидкостью, содержимым желудочно-кишечного тракта и т.д.). Таким образом, они влияют на физико-химические свойства ЛС и, как следствие, воздействуют на фармакокинетику и терапевтическую эффективность препарата.
Показано, например, что вспомогательные вещества могут влиять на растворимость и время высвобождения действующего вещества (И.Е. Смехова, 2009), что является значимым моментом, поскольку скорость наступления эффекта препарата должна быть предсказуемой. Вероятно, различия в составе и количестве вспомогательных веществ не могут не влиять и на срок хранения препаратов. Например, для оригинального аторвастатина он составляет 3 года, для генерических – только 2.
Следует также отметить, что до настоящего времени некоторые отечественные фармацевтические предприятия не смогли обеспечить полное соответствие производства препаратов требованиям GMP, которые предполагают целостный подход к соблюдению условий качественных и безопасных технологий, оценку непосредственных параметров производства и лабораторную проверку готовой продукции. В ходе инспектирования предприятий нередко выявляются критические несоответствия требованиям, предусмотренным Лицензионными условиями.
Важным моментом является подтверждение биоэквивалентности генерического и оригинального препаратов.
Биоэквивалентность предполагает, что фармацевтически эквивалентные препараты имеют сравнимую биодоступность – скорость и степень всасывания в системный кровоток. Однако далеко не для всех генериков, присутствующих на украинском рынке, доказана биоэквивалентность референтным препаратам. И, кроме того, биоэквивалентность не гарантирует терапевтическую эквивалентность, то есть равную клиническую эффективность и безопасность оригинального и генерического препаратов.
Особенность исследований на биоэквивалентность генериков заключается в том, что они проводятся на небольшом количестве здоровых добровольцев при однократном введении максимальной дозы. В реальной же практике препарат назначают пациентам, имеющим не только непосредственные показания для его применения, но и сопутствующие заболевания, которые могут влиять на терапевтическую эффективность. Поэтому в идеале генерический препарат должен пройти исследование на терапевтическую эквивалентность. В соответствии с требованиями FDA отсутствие у генерика подтвержденной терапевтической эквивалентности означает, что он не может автоматически использоваться для замены оригинального препарата. Сведения о генерических препаратах, получивших разрешение на маркетинг с оценками терапевтической эквивалентности, содержатся в издании «Оранжевая книга» (www.fda.gov/cder/ob). В данное издание, например, включены только 4 генерических аторвастатина с подтвержденной терапевтической эквивалентностью оригинальному препарату, тогда как на украинском рынке сегодня зарегистрированы 58 генериков аторвастатина.
Может ли врач быть уверенным в том, что назначение генерического аторвастатина с неподтвержденной терапевтической эквивалентностью пациенту высокого сердечно- сосудистого риска обеспечит те результаты, которые были получены в клинических рандомизированных исследованиях с использованием оригинального препарата? Стоит ли рисковать, когда речь идет о спасении жизни пациентов с острым коронарным синдромом, которым рекомендовано раннее применение статинов? Можно ли рассчитывать на достижение целевых уровней липидов и замедление прогрессирования атеросклеротического процесса у пациентов, принимающих генерик вместо оригинального аторвастатина? Ответ на эти вопросы не сможет дать ни один специалист, а плата за желание сэкономить на качественных жизнеспасающих препаратах может оказаться слишком высокой.
«В каких ситуациях применению оригинального препарата следует отдавать предпочтение?» – этот вопрос рассматривался в ходе доклада руководителя отдела сердечной недостаточности ННЦ «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» НАМН Украины, доктора медицинских наук, профессора Леонида Георгиевича Воронкова.
Профессор Л.Г. Воронков обратил внимание слушателей на то, что решение о выборе в пользу оригинального препарата или генерика во многом зависит от целей терапии и от того, насколько врач может оценить эффективность генерического препарата хотя бы с помощью суррогатных маркеров. Например, эффективность генерического антигипертензивного средства можно оценивать по результатам снижения артериального давления (АД), а эффективность бета-адреноблокатора – по уменьшению частоты сердечных сокращений (ЧСС), хотя даже это не является гарантией того, что их применение обеспечит такие же результаты в улучшении исходов у пациентов, которые наблюдались в исследованиях с оригинальным препаратом. Тем не менее ограниченные финансовые возможности пациентов – это наша сегодняшняя реальность, которую мы не можем игнорировать.
Другой вопрос заключается в том, что существует ряд ситуаций, когда мы не вправе отдать предпочтение генерическому препарату, что может быть обусловлено, во-первых, отсутствием суррогатных маркеров для оценки его эффективности и, во-вторых, – тяжестью состояния пациента и необходимостью снижения серьезных рисков (жизнеугрожающих осложнений, госпитализации, смерти).
В качестве примера можно привести антагонисты минералокортикоидных рецепторов (АМР), которые рекомендованы для лечения пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) для снижения риска госпитализаций и сердечно-сосудистой смерти, в том числе – в раннем постинфарктном периоде. В международных рекомендациях эта группа препаратов представлена спиронолактоном и эплереноном. При этом важно отметить, что эффекты спиронолактона и его влияние на конечные точки изучались в более ранних исследованиях, в которых тактика лечения ХСН значительно отличалась от современной. Эплеренон, напротив, применяли в исследованиях, проводившихся в соответствии с современными стандартами ведения пациентов с ХСН, которые в обязательном порядке получали ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и бета-блокаторы. Более того, эффекты эплеренона изучали у пациентов после инфаркта миокарда с систолической дисфункцией левого желудочка сердца в исследовании EPНESUS, в котором он продемонстрировал поразительное влияние на прогноз таких больных. Риск внезапной сердечной смерти на фоне применения эплеренона в этом исследовании был в целом снижен на 21%, а в течение наиболее опасного периода – в первые 30 дней от развития события – на 37%. Кроме того, в первые 30 дней от рандомизации наблюдалось снижение общей смертности на 31% и сердечно-сосудистой – на 32%.
В исследовании EMPHASIS-HF с участием пациентов с систолической ХСН применение эплеренона приводило к достоверному снижению смертности на 24% и частоты госпитализаций на 42%.
Эплеренон – препарат, эффективность которого мы не можем оценить с помощью каких-либо суррогатных маркеров: ЧСС, уровня АД, боли за грудиной и т.д. При этом речь идет о лечении тяжелых пациентов – с ХСН, инфарктом миокарда. У таких больных решать вопрос о замене препарата следует только с точки зрения терапевтической эквивалентности. Единственным критерием терапевтической эквивалентности эплеренона может служить его влияние на средне- и долгосрочный прогноз пациентов с инфарктом миокарда и долгосрочный – больных с ХСН. В настоящее время на фармацевтическом рынке представлены генерики эплеренона, однако исследования по оценке их влияния на долгосрочный прогноз пациентов с ХСН или после инфаркта миокарда не проводились.
Ответ очевиден – с целью улучшения прогноза при ХСН и инфаркте миокарда крайне желательно назначать оригинальный эплеренон, поскольку именно при его использовании в рандомизированных клинических исследованиях были получены результаты, ставшие основанием для включения АМР в современные рекомендации по лечению ХСН.
Таким образом, с одной стороны, сегодня практические врачи сталкиваются с необходимостью назначения генериков для обеспечения международных стандартов лечения кардиологических пациентов. С другой – следует тщательно оценивать генерический препарат с точки зрения наличия базы, доказывающей его терапевтическую эквивалентность референтному препарату. Кроме того, существуют категории больных (с острыми состояниями, высоким риском смерти), в отношении которых мы не имеем права рисковать, и единственным правильным решением является назначение оригинального препарата, доказавшего свою эффективность в снижении риска смерти и улучшении прогноза в специально спланированных РКИ.
Подготовила Наталья Очеретяная