6 липня, 2017

Гендерные и возрастные особенности ишемической болезни сердца

В.И. Волков, д.м.н., профессор, В.И. Строна, к.м.н.; Институт терапии АМН Украины, г. Харьков

В большинстве индустриально развитых стран мира в связи с улучшением социально-экономических условий жизни и увеличением ее продолжительности (особенно у женщин) особую актуальность приобретают медико-социальные проблемы, связанные с менопаузой. Сегодня 90% женщин в мире переходят границу менопаузы, а 55% достигают возраста 75 лет. Ввиду того, что возраст менопаузы в среднем составляет 50 лет, треть жизни современных женщин приходится на климактерический период.

Важной остается эта проблема и для Украины, поскольку количество женщин в возрасте 50 лет уже превышает 8 млн, и эта цифра продолжает неуклонно расти. Согласно расчетным оценкам ВОЗ (WHO, 2003) жители Украины, родившиеся в 2003 г., могут рассчитывать прожить в среднем 67,8 года (женщины – 73,6 года, мужчины – 62,3 года). Ожидаемая продолжительность жизни для женщин в Украине примерно на 8,4 года меньше, чем в среднем в развитых европейских странах.

В связи с этим перед нашим обществом стоит очень важная проблема – сохранить здоровье людям старшего возраста. При этом особое значение следует уделять профилактике сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), поскольку они занимают первое место среди всех причин смертности как у женщин, так и у мужчин.

Эпидемиологические данные Американской ассоциации сердца показывают, что почти половина всех случаев смерти женщин обусловлена ишемической болезнью сердца (ИБС), что вдвое превышает смертность от всех видов онкологических заболеваний. Смертность от ССЗ в Украине примерно в 3,5 раза превышает средние показатели стран ЕС, а для мужчин в возрасте 30-59 лет и женщин в возрасте 45-59 лет (период менопаузы) смертность более чем в 5 раз выше, чем в этих странах.

В 50% случаев женщина может умереть от первого коронарного события, а в 38% – умирает в течение первого года, тогда как у мужчин эти цифры значительно ниже – 30 и 25% соответственно. После перенесенного инфаркта миокарда (ИМ) 46% женщин становятся нетрудоспособными в результате развития сердечной недостаточности, у мужчин этот показатель составляет 22%.

По данным Фремингемского исследования, 40% всех коронарных событий у женщин заканчивается фатально, причем в 67% случаев внезапной коронарной смерти не предшествует коронарный анамнез. С 1960 г. уровень смертности от ИБС у женщин снизился в значительно меньшей степени, чем у мужчин (соответственно на 20 и 30%).

Риск развития заболеваний сердца у женщин недооценивается как самими пациентками, так и медиками в силу бытующего мнения, что женщины «защищены» от ИБС. Пока недостаточно осознается тот факт, что хотя у женщин детородного возраста риск развития ССЗ ниже, чем у мужчин соответствующих возрастных групп, после наступления менопаузы такое различие нивелируется, и женщины, у которых не проводилась предшествующая коррекция факторов риска развития ССЗ, становятся уязвимы для развития ИМ и внезапной коронарной смерти.

Несмотря на это, в течение многих лет женщины исключались из большинства исследований, посвященных ИБС. Вероятно, это обусловлено тем, что течение, диагностика и структура осложнений этого заболевания у женщин имеет ряд особенностей, затрудняющих подбор однородных групп больных для проведения подобных исследований:

более позднее манифестирование ИБС при наличии физиологического течения климактерия;
достоверное увеличение случаев ИБС и острого ИМ с ранним наступлением менопаузы или после овариэктомии;
более тяжелое течение ИБС в прогностическом плане (значительно больше женщин умирают от первого ИМ или в течение первого года после него);
частые эпизоды безболевой ишемии миокарда, что становится причиной несвоевременной диагностики ИБС, ИМ;
больший процент отрицательных результатов при проведении коронарографии.

Переломным моментом между периодами с относительно низкой и высокой вероятностью появления коронарных сердечных заболеваний в жизни женщины является наступление менопаузы.

Современные представления относительно механизмов развития климактерических расстройств основываются на фундаментальном положении о возрастном ослаблении эндокринной функции яичников и связанным с ним прогрессирующим снижением в пременопаузе, особенно в постменопаузе, продукции эстрогенов и соответствующим уменьшением влияния этих гормонов на органы-мишени.

Инволюционный процесс, который, по сути, является физиологическим, уже в перименопаузе может повлечь за собой усугубление существующих или развитие новых патологических состояний со стороны сердечно-сосудистой, мочевыделительной, костной и других систем организма, а также психической сферы.

В период менопаузы в увеличении риска ССЗ могут играть роль несколько групп факторов, которые условно можно разделить на две группы:

метаболические изменения – изменения липидного обмена, метаболизма инсулина и углеводов, а также гемостаза и фибринолиза;
неметаболические изменения – дисфункция эндотелия, изменения функции сердца и гемодинамики.

Вышеприведенные данные подтверждают значимость климактерического периода как дополнительного «женского» фактора риска при ССЗ, который нельзя не учитывать в контексте данной патологии.

Общепризнанным фактором риска развития кардиоваскулярных заболеваний и для мужчин, и для женщин являются дислипидемии. Однако у женщин существуют некоторые особенности в механизмах формирования и прогностической значимости изменений липидного обмена.

Повышение у женщин уровня общего холестерина (ХС), ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов (ТГ) сочетается с возрастанием кардиоваскулярного риска, с возрастом эта зависимость становится менее выраженной. В настоящее время большинство ученых считает, что у женщин особое прогностическое значение для оценки риска ССЗ имеет снижение уровня ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и повышение ТГ.

Так, регрессивный анализ четырех проспективных исследований показал, что взаимосвязь между уровнем ХС ЛПВП и ИБС у женщин более выражена, чем у мужчин. Повышение уровня ХС ЛПВП на 1 мг/дл сопровождалось снижением риска ИБС у мужчин на 2%, у женщин – на 3%. В постменопаузе снижается общий уровень ЛПВП, но отмечается увеличение содержания их субфракции ЛПВП₃.

Наиболее важное клиническое значение имеет уменьшение уровня субфракции ЛПВП₂ до 25%, так как снижение содержания именно этой фракции наиболее тесно связано с риском развития ИБС.

Повышенный уровень ТГ, особенно в сочетании с низким ХС ЛПВП, является независимым фактором риска коронарной смертности у женщин. По данным Фремингемского исследования, несмотря на более низкий по сравнению с мужчинами уровень ТГ, у женщин коэффициент регрессии между этим показателем и риском развития ИБС был в 5 раз больше, чем у мужчин. Согласно результатам проспективного исследования PROCAM у женщин повышение уровня ТГ в плазме было достоверно связано с менопаузой.

В клинических исследованиях, выполненных с ангиографической верификацией диагноза, установлено, что уровень триглицеридов у женщин с коронарографически верифицированным диагнозом коронарная болезнь сердца (КБС) достоверно коррелирует с выраженностью атеросклероза венечных сосудов. Величина ЛПВП высоко и достоверно коррелирует не только с частотой ангиографически выявляемого коронарного атеросклероза, но и со степенью выраженности и количеством стенозированных артерий.

Этот показатель сохраняет свое значение в качестве фактора риска возникновения атеросклероза у женщин с уровнем общего ХС крови менее 200 мг/дл (5,2 ммоль/л).

Результаты исследования Lipid Research Clinics Followup Study показали, что уровень ХС ЛПВП ниже 50 мг/дл имеет большее прогностическое значение для женщин, чем содержание общего ХС или ХС ЛПНП. Независимым фактором риска у женщин всех возрастов является повышение уровня липопротеида А.

Изменения показателей липидного обмена у женщин репродуктивного возраста (20-45 лет) могут наблюдаться при беременности и приеме гормональных контрацептивов (ГК). Изменения липидного обмена под влиянием приема ГК в большинстве случаев носят транзиторный характер и исчезают после прекращения их приема. У 10-20% женщин на фоне приема оральных ГК отмечается увеличение концентрации в плазме крови общего ХС, ХС ЛПНП, ТГ. Выраженность указанных изменений зависит от особенностей и дозы гормональных компонентов в препарате. Гестагены и эстрогены оказывают противоположное действие на липиды крови. Гестагены увеличивают в крови концентрацию ЛПНП и снижают содержание ЛПВП. Этот атерогенный эффект нивелируется эстрогенами.

Несмотря на гормональную сбалансированность современных ГК и отсутствие выраженных неблагоприятных сдвигов в липидном обмене у большинства принимающих эти препараты женщин, наличие ИБС и гипертонической болезни являются одними из абсолютных экстрагенитальных противопоказаний для применения этих препаратов вследствие активации свертывающей системы крови.

Начиная с 1920-х гг. фактором риска развития ССЗ признана артериальная гипертензия (АГ). Наступление менопаузы является фактором риска повышения артериального давления (АД) независимо от возраста. Для женщин в постменопаузе характерны не только большая частота АГ, но и более быстрое прогрессирование заболевания, а также раннее поражение органов-мишеней, в том числе миокарда. АГ больше распространена среди женщин после 65 лет, чем у мужчин этих же возрастных групп. Наиболее часто у женщин диагностируется изолированная систолическая форма АГ.

У женщин с гипертензией риск развития ИБС в 3,5 раза выше, чем у женщин с нормальным АД. Тем не менее, результаты Framingham Study показали, что у женщин с АГ прогноз лучше, чем у мужчин, и что у них реже развивается ИБС. Риск для женщин с высоким нормальным АД был в 4 раза больше, чем для женщин с низким нормальным АД.
С возрастом отмечается увеличение частоты случаев таких тесно связанных с АГ состояний, как сахарный диабет (СД), ожирение и др.

СД и нарушения углеводного обмена у женщин в большей степени, чем у мужчин, ассоциируются с увеличением частоты ИБС и обусловливают значительно более тяжелое течение этого заболевания. Развитие СД ассоциировано с 3-7-кратным повышением риска развития ИБС у женщин и с 2-3-кратным – у мужчин. При сравнении сердечно-сосудистой смертности в группах, сопоставимых по полу и возрасту, риск ИБС для женщин был в 7 раз выше на протяжении первых 20 лет, в 11,3 раза – на ІІІ и IV десятилетиях жизни, в 7,8 раза – на V десятилетии. Никакой другой фактор не имеет столь выраженной гендерспецифической зависимости. Причина этих различий до конца не изучена.

Опубликованные данные о влиянии ожирения у женщин на относительный риск ИБС противоречивы. Известно, что ожирение является одним из компонентов метаболического менопаузального синдрома (ММС). По результатам ряда исследований, быстрая прибавка массы тела после менопаузы происходит примерно у 60% женщин. По данным Women’s Healthy Study (WHS), в первые три года после менопаузы масса тела женщин в среднем увеличивается на 2,3 кг, а через 8 лет – на 5,5 кг.

Фремингемское исследование и Nurses, Health Study выявили двукратное повышение риска ИБС у женщин, страдающих ожирением, по сравнению с женщинами с нормальной массой тела, причем этот риск сохраняется даже при контроле других факторов риска. В то же время в ходе исследования PROGRAM, включившего 7300 женщин с периодом наблюдения 8 лет, было обнаружено, что индекс массы тела не является репрезентативным независимым фактором риска и должен анализироваться в комплексе с приростом массы тела в процессе развития ожирения.

Несомненное значение среди других факторов риска имеет семейная предрасположенность к ИБС. В одном исследовании было показано, что наличие родственника женского пола с ранней ИБС является более сильным фактором риска для женщин, чем для мужчин. Риск ранней ИБС был повышен в 2,7 раза у женщин, имевших родственников-женщин первой степени родства, и в 1,6 раза – для женщин, имевших родственников-мужчин первой степени родства, умерших от подтвержденного коронарного события до достижения 55 лет.

В то же время установлено, что только у 50% женщин ИБС связана с предшествующим наличием вышеперечисленных «классических» факторов риска.

Вероятность развития ИБС у женщин усиливается по мере увеличения числа и выраженности целого ряда только им присущих факторов риска.

Осложненное течение беременности

Женщины с осложненной беременностью имеют более высокий риск метаболических и кардиоваскулярных заболеваний в последующей жизни. Женщины с гестационным диабетом в анамнезе должны проходить скрининг для выявления СД 2 типа и модифицировать свой образ жизни. Женщины, родившие детей с низким весом, имеют более высокий риск сердечно-сосудистой смертности и должны обследоваться для выявления факторов риска в возрасте более 30 лет.

Ранняя менопауза, овариэктомия

Риск ИБС при хирургической менопаузе вдвое выше, чем у женщин того же возраста в пременопаузе. Пациентки, имеющие показания к гистерэктомии, чаще страдают АГ. По некоторым данным, после экстирпации и надвлагалищной ампутации матки без овариэктомии усугубляется течение АГ, если она имела место до менопаузы, и возрастает риск дебюта повышения АД. Принципиальное значение имеет не только объем, но и время проведения оперативного вмешательства. Двухсторонняя овариэктомия, произведенная у женщин моложе 35 лет, увеличивает риск ИМ в 7 раз, в то время как преждевременная естественная менопауза в той же возрастной группе является причиной не более чем 2-3-кратного его повышения.

Дисфункция яичников, бесплодие и стимуляция овуляции в анамнезе

Под применением ГК подразумевается применение препаратов, содержащих сравнительно высокие дозы эстрогенов и прогестерона. Риск сердечно-сосудистых осложнений на фоне приема современных ГК пока не выяснен. Неясно также, повышается ли риск развития ИБС при употреблении ГК в прошлом. Имеются данные о том, что риск развития ИМ у женщин, принимавших пероральные контрацептивные препараты (ПКП) в течение более 5 лет, увеличивается в 2 раза.

Диагностические критерии ИБС у женщин

Женщины гораздо чаще мужчин обращаются к врачу по поводу болей в грудной клетке, однако им гораздо реже выполняется электрокардиографическое исследование (ЭКГ) в покое, нагрузочные пробы и чаще назначаются транквилизаторы. Отчасти это связано с описанием болей в грудной клетке как колющих. Женщины часто предъявляют жалобы на абдоминальные боли, одышку, тошноту, усталость, которые отличаются от типичных симптомов ИБС у мужчин. Так, в исследовании, включавшем более 500 женщин с острым ИМ, сообщается, что первыми симптомами ИБС у них были признаки усталости (71%), нарушения сна (48%) и одышка (42%).

У женщин чаще выявляют не типичные для стенокардии боли, и в большинстве случаев отсутствуют электрокардиографические признаки заболевания. Все это ведет к отсроченной постановке диагноза и позднему началу лечения.

Кроме того, следует учитывать, что в настоящее время нет ни одного неинвазивного теста, позволяющего надежно выявлять женщин с ИБС при скрининге больших контингентов женщин, у которых нет симптомов этого заболевания.

Доступный метод диагностики ИБС – тест с физической нагрузкой – у женщин значительно чаще, чем у мужчин, бывает ложноположительным. Особенно высока частота ложноположительных результатов у женщин с не типичным для стенокардии болевым синдромом. В то же время заболевание «одной коронарной артерии», которое чаще встречается у женщин, чем у мужчин, может не проявляться при нагрузочных тестах. Специфичность повышается, если критерием положительного теста считать депрессию ST не на 1, а на 2 мм. На положительные результаты пробы может указывать и большее число отведений, в которых наблюдается депрессия сегмента ST, а также более длительный период восстановления.

У женщин чаще отмечается безболевая ишемия миокарда и недиагностированный ИМ. У женщин чаще встречается ИМ без зубца Q и несколько выше фракция выброса (ФВ) в первые 10 дней ИМ. Госпитальная летальность при ИМ (19 против 12%) и в течение первого года после ИМ (36 против 26%) выше у женщин, чем у мужчин, хотя механизмы смерти одинаковы у всех больных независимо от пола.

После выписки из стационара у женщин чаще отмечаются рецидивирующая стенокардия, застойная сердечная недостаточность и повторный ИМ. Госпитальная летальность на 30-й день ИМ у женщин составляет 29%, в то время как у мужчин – 15%.

Полученные данные о результатах баллонной ангиопластики (дилатации) коронарных артерий (БДКА) и аортокоронарного шунтирования позволяют сделать вывод об особенностях хирургического лечения ИБС в зависимости от пола пациентов. У женщин в 1,4 раза больше общая частота осложнений и в 5 раз выше летальность в ближайшие сроки после БДКА, даже при поправке на другие факторы риска.

Для женщин более характерны однососудистые поражения коронарных артерий. Операционная летальность у женщин вдвое выше, чем у мужчин, что, вероятно, обусловлено меньшим диаметром коронарных артерий.

Гендерные особенности медикаментозного лечения ИБС

У женщин имеются физиологические особенности, которые могут влиять на фармакокинетику, а следовательно и на эффективность и безопасность лекарственных препаратов. У женщин меньше масса тела и размеры внутренних органов, но больше относительное количество жира. Содержание половых гормонов и уровень воды в организме женщины меняются в зависимости от фазы менструального цикла. У женщин ниже гломерулярная фильтрация и клиренс креатинина. Кроме того, у мужчин и женщин имеются различия в активности ферментов системы цитохрома Р450.

Особый интерес представляет роль заместительной гормональной терапии (ЗГТ) в первичной и вторичной профилактике ИБС. В 2002 г. в США были опубликованы результаты исследования WHI (Women’s Health Initiative), согласно которым вследствие увеличения относительного риска развития ССЗ был сделан вывод о нецелесообразности приема конъюгированных эстрогенов в сочетании с прогестином МПА (медроксипрогестерона ацетат) с целью профилактики ИБС.

В то же время экспертами было констатировано, что «ЗГТ должна оставаться в фокусе исследований, касающихся ИБС, т. к. нельзя исключить, что временное восполнение снижения уровня эстрогенов в иных дозах и комбинациях может быть эффективным для профилактики этой патологии». Однако в выводах по результатам этого исследования подчеркивалось, что полученные данные нельзя экстраполировать на другие режимы и комбинации ЗГТ.

Так или иначе, вопрос о ЗГТ женщин остается пока не настолько изученным, чтобы широко применять женские половые гормоны для первичной и вторичной профилактики ССЗ. Если рассматривать назначение овариальных гормонов в постменопаузе как заместительную терапию, то следует признать, что ни одна из существующих схем лечения не может воспроизвести гормонального статуса женщины в пременопаузе.

С учетом негативного влияния ЗГТ на прогноз ИБС у женщин в последние годы особое внимание уделяется применению в качестве антиатеросклеротической терапии статинов. Эти препараты специфически подавляют активность ГМГ-КоА-редуктазы, регулирующей скорость синтеза ХС, в результате чего снижается пул ХС в клетках печени. Вследствие этого увеличивается экспрессия рецепторов к ЛПНП на поверхности гепатоцитов, стимулируется захват ими частиц ЛПНП, а также липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) из плазмы крови посредством эндоцитоза. Статины снижают печеночный синтез и секрецию аполипопротеинов (апо) В-100 и липопротеинов с высоким содержанием ТГ. Однако эти результаты были получены преимущественно в мужской популяции.
Эффективность применения статинов для вторичной профилактики ИБС у женщин была подтверждена в целом ряде исследований.

В Скандинавское исследование (4S) по вторичной профилактике ИБС было включено 4444 больных ИБС, в том числе 827 (19%) женщин в возрасте от 35 до 70 лет. Целью лечения симвастатином (20-40 мг/сут) было снижение и поддержание общего ХС в пределах 3,0-5,2 ммоль/л. Эта цель была достигнута у 77% больных, причем гиполипидемические эффекты симвастатина не зависели от пола. У женщин общая и коронарная смертность достоверно не изменились, тогда как коронарные осложнения уменьшились на 34%, нефатальный ИМ – на 36%.

В исследовании CARE было включено 576 женщин, перенесших ИМ, с уровнем ХС менее 240 мг/дл. В течение 5 лет больные принимали правастатин 40 мг или плацебо. В этом исследовании снижение коронарных осложнений у женщин (46%) было более выраженным, чем у мужчин (20%).

Согласно результатам исследования HPS, в которое были включены женщины в пожилом возрасте, положительные эффекты терапии статинами (снижение на 1/3 риска ИМ, инсультов и необходимости в реваскуляризации) не зависели от пола, возраста и исходного уровня общего ХС.

Кардиопротекторное действие статинов подтверждено в многочисленных ангиографических исследованиях. Исследование UCSF-SCOR, проводившееся среди лиц с семейной гиперхолестеринемией, показало, что прием гиполипидемических препаратов из группы статинов способствовал существенному регрессу коронарного атеросклероза как у женщин, так и у мужчин. Замедление развития атеросклеротических процессов в коронарных артериях у женщин, принимавших ловастатин, было подтверждено в рандомизированном исследовании CCAIT. Правастатин уменьшал развитие атеросклероза в каротидных артериях у женщин, включенных в исследование CAIUS.

В исследовании HERS повышение риска сердечно-сосудистых событий в течение первого года наблюдалось у больных, не получавших статины, тогда как сочетанное применение статинов и ЗГТ достоверно не изменяло этого показателя.

В то же время роль терапии статинами в первичной профилактике ИБС у женщин до конца не выяснена, преимущественно из-за недостатка клинических данных. Ранние исследования, оценивающие эффект статинов в первичной профилактике, главным образом основывались на мужской популяции или на крайне незначительной в процентном отношении группе женщин. В исследовании AFCAPS/TEXCAPS впервые на большой популяции женщин с гипохолестеринемией (997 человек) оценивался эффект гиполипидемической терапии. Результаты свидетельствуют, что ловастатин достоверно уменьшает частоту сердечно-сосудистых событий как у мужчин, так и у женщин. Несмотря на это, авторы пришли к выводу о нецелесообразности терапии статинами у женщин с незначительным риском развития ИБС в отличие от аналогичной группы среди мужчин.

Согласно результатам наших исследований симвастатин (Вазилип фирмы KRKA, Словения) оказывал выраженный гиполипидемический эффект у женщин с ИБС. Всего было обследовано 29 женщин в постменопаузе с нарушениями липидного обмена. Препарат назначался в суточной дозе 20 мг.

Через 6 недель антиатеросклеротической терапии уровень общего ХС снизился в среднем на 18%, ХС ЛПНП – на 21%, тогда как содержание ХС ЛПВП повысилось на 12%. После 12-недельного курса лечения указанным препаратом отмечалось достоверное снижение исходных уровней общего ХС на 29%, ХС ЛПНП – на 31% и повышение содержания ХС ЛПВП на 18%. Содержание ТГ в динамике лечения существенно не изменялось.

Целевой уровень гиполипидемической терапии (общий ХС менее 5,0 ммоль/л и ХС ЛПНП менее 3,0 ммоль/л ) через 12 недель приема симвастатина был достигнут у 72% женщин (21 человек).

Подтверждена также высокая эффективность аторвастатина в коррекции гиперхолестеринемии и комбинированной гиперлипидемии у женщин в постменопаузальный период, особенно при сочетании с СД.

Таким образом, больным с клиническими проявлениями атеросклероза (ИБС, цереброваскулярные заболевания, перемежающаяся хромота, аневризма аорты) с уровнем ХС более 4,5 ммоль/л – как мужчинам, так и женщинам показано назначение статинов с целью снижения ХС ЛПНП ниже 2,6 ммоль/л. Столь же интенсивной гиполипидемическая терапия должна быть у больных СД 2 типа, имеющих особенно высокий риск развития ИБС. В коррекции гиперлипидемий с преобладанием повышенного уровня ТГ и низкого уровня ЛПВП у женщин необходимо рассмотреть возможность лечения фибратами или никотиновой кислотой.

Известны гендерспецифические особенности для некоторых блокаторов кальциевых каналов (у женщин отмечается более высокий клиренс и ниже сывороточная концентрация блокаторов кальциевых каналов, например нифедипина). Половые гормоны могут модулировать регуляцию β-адренорецепторов миокарда и сосудов, следовательно, можно прогнозировать гендерспецифические различия и в фармакодинамике этой группы лекарственных средств. При снижении уровня эстрогенов отмечается повышение функциональной активности β-рецепторов миокарда. У женщин достоверно выше плазменный уровень метопролола, что соотносится с более выраженным снижением частоты сердечных сокращений и АД у женщин, чем у мужчин.

Таким образом, «запутанная паутина» гендерных особенностей клиники, диагностики и лечения ССЗ интенсивно изучается, однако остается еще очень много вопросов, требующих дополнительных исследований.

Список литературы находится в редакции.

Актуальна тема: Современные подходы к профилактике и лечению кардиоваскулярных заболеваний