17 лютого, 2018
Ранняя высокодозовая терапия аторвастатином после инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST
Недавно опубликованные исследования, в том числе IMPROVE-IT, подтвердили, что снижение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) ниже рекомендованных на данный момент целевых значений оказывает протекторное действие в отношении кардиоваскулярных событий, однако не позволяет уменьшить смертность. Учитывая показатели кардиоваскулярной и общей смертности, зафиксированные в крупных клинических исследованиях, в которых изучалась первичная и вторичная профилактика, статинотерапия остается краеугольным камнем липидоснижающих вмешательств.
У пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) статины четко продемонстрировали эффективность в снижении риска кардиоваскулярных событий как в острой, так и в хронической фазе ишемической болезни сердца. Известно, что эффекты статинов зависят не только от срока назначения (чем раньше, тем лучше), но и от интенсивности использования. Данные исследования ARMYDA-ACS и некоторых других работ позволили предположить, что статины могут снижать механическое повреждение стенки артерии вследствие чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ). Более того, выявленные в ходе этих исследований преимущества статинов дали основание выдвинуть гипотезу о роли указанных препаратов в уменьшении воспаления, снижении оксидативного стресса и эндотелиальной дисфункции; таким образом, терапия статинами может способствовать стабилизации атеросклеротической бляшки не только путем снижения уровня ХС ЛПНП.
Среди пациентов с ОКС более высокие уровни воспаления наблюдаются в случае инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI). Кроме того, первичные ЧКВ и стентирование за счет механического повреждения провоцируют нестабильность атеросклеротических бляшек в коронарном русле, поэтому на результаты реваскуляризации влияют побочные эффекты, например феномен невосстановленого кровотока (no-reflow), в возникновении которого центральную роль играет эндотелиальная дисфункция. Несмотря на важность перечисленных аспектов, в опубликованной литературе мало сведений относительно роли статинов конкретно у пациентов со STEMI. В одном из недавних испытаний установлено, что прием аторвастатина в высоких дозах до первичного ЧКВ у пациентов со STEMI способен улучшить коронарный кровоток ниже участка тромбоза. Другие небольшие пилотные исследования продемонстрировали, что интенсивная статинотерапия в острой фазе STEMI снижала уровень окисленных ЛПНП (оЛПНП), маркеров воспаления и воспалительных цитокинов; уменьшала активацию тромбоцитов ex vivo через несколько часов и улучшала восстановление функции миокарда через 6 мес после события.
В настоящем исследовании у пациентов со STEMI, подлежащих первичному ЧКВ, в краткосрочной перспективе (через 1 мес) сравнивалось действие раннего назначения высокодозовой терапии аторвастатином (80 мг) и средней дозы того же вещества (20 мг) на эндотелиальную функцию, маркеры сосудистого воспаления и стабильность атеросклеротических бляшек. Целью этого испытания было изучить зависимость указанных эффектов от дозы.
Материалы и методы
Аторвастатин назначалася в течение 24 ч после первого контакта с врачом. Анализ крови и оценка эндотелиальной функции с помощью устройства EndoPat 2000 (Израиль) проводились при рандомизации и через 1 мес. Участники обеих групп получали оптимальную фармакотерапию в соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов. Первичные конечные точки исследования включали изменение эндотелийзависимой вазодилатации через 30 сут лечения (согласно индексу реактивной гиперемии – ИРГ), а также изменения уровней высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ), интерлейкина (ИЛ) 6, фактора некроза опухоли (ФНО) и оЛПНП в плазме крови.
Обработка данных проводилась с помощью методов параметрической и непараметрической статистики. Результаты были представлены как среднее арифметическое ± стандартное отклонение.
Результаты
В общей сложности в исследовании приняли участие 52 пациента, которых рандомизировали в группы приема аторвастатина 80 мг (n=26) и 20 мг (n=26). Средний возраст включенных составлял 58,4±11 лет; 88,4% участников были мужского пола. Основные характеристики между группами лечения не отличались, в том числе не было зафиксировано различий между локализацией STEMI: передняя нисходящая ветвь левой коронарной артерии была задействована у 46,2% участников группы 80 мг и у 45,7% пациентов группы 20 мг.
Более выраженное снижение уровня общего холестерина имело место в группе интенсивной статинотерапии: на 76±19 мг/дл (38%) против 61±26 мг/дл (27%) в группе 20 мг аторвастатина (p=0,001). Также в группе аторвастатина 80 мг более значимо уменьшилась концентрация ХС ЛПНП: 72±14 мг/дл (55%) против 55±28 мг/дл (37%) в группе 20 мг (p=0,001). Уровень ХС ЛПВП повысился в обеих группах без достоверной разницы между ними. Что касается содержания триглицеридов, то более существенное снижение зафиксировано в группе аторвастатина 80 мг, однако разница в показателях между группами не достигла уровня статистической значимости.
Стартовые уровни вчСРБ, ИЛ-6 и ФНО в плазме крови достоверно не отличались. Через 30 дней лечения показатель вчСРБ достоверно уменьшился у всех участников исследования; разница между исходным и конечным уровнем оказалась более высокой в группе интенсивной статинотерапии (0,04±0,02 против 0,36±0,3 мг/дл; p=0,001). Подобная тенденция была отмечена и для ИЛ-6: конечные показатели составили 1,12±0,93 пг/мл в группе аторвастатина 80 мг против 3,13±2,84 пг/мл в группе 20 мг препарата (p=0,001). Для ФНО и оЛПНП достоверное снижение было зафиксировано только в группе аторвастатина 80 мг.
Средние значения ИРГ в начале исследования были одинаковыми в обеих группах. Через 30 дней статинотерапии в общей популяции исследования ИРГ повысился с 1,55±0,31 до 1,83±0,21 (p=0,0001).
Обсуждение
Данное исследование оценивало краткосрочные эффекты раннего назначения высокодозовой терапии аторвастатином по сравнению со среднедозовой терапией у пациентов со STEMI, подлежащих ЧКВ. При рандомизации у 53,8% участников наблюдалась эндотелиальная дисфункция. Через 1 мес улучшение по этому параметру отмечено во всей популяции исследования, как и ожидается после ОКС и стентирования, однако в группе интенсивной статинотерапии удалось достичь лучших показателей ИРГ.
Эндотелиальная функция обеспечивает кардиоваскулярный гомеостаз как в первичной, так и во вторичной профилактике. В ряде исследований установлена связь между эндотелиальной функцией, определенной неинвазивными методами, и частотой кардиоваскулярных событий. Кроме того, было подтверждено, что в развитии атеросклероза и его осложнений, в частности ОКС, важную роль играет сосудистое воспаление. Плазматические маркеры системного воспаления (вчСРБ, ИЛ-6, ФНО) выступают предикторами сердечно-сосудистых событий, а также повышенной общей и кардиоваскулярной смертности. Предыдущие клинические исследования продемонстрировали эффективность статинотерапии в снижении воспаления после ОКС. В данном исследовании обе дозы аторвастатина снижали уровень биомаркеров воспаления, однако более выраженное действие отмечалось в группе интенсивной статинотерапии.
При коронарных событиях системное воспаление и эндотелиальная дисфункция тесно связаны и в совокупности формируют высокий риск, сопряженный со значительной вероятностью повторного разрыва атеросклеротической бляшки. Статины, особенно гидрофобные молекулы (аторвастатин), снижают уровень провоспалительных цитокинов, что сопровождается уменьшением синтеза и высвобождения СРБ. Сосудистые эффекты статинов особенно важны для пациентов со STEMI.
Это исследование и предыдущие работы подтверждают необходимость снижать уровень ХС ЛПНП до целевых значений и ниже у пациентов с острыми коронарными событиями в период после выписки из стационара.
Выводы
В данном исследовании аторвастатин продемонстрировал дозозависимые положительные эффекты: на фоне терапии указанным препаратом отмечены снижение уровней вчСРБ, ИЛ-6 и ФНО, а также улучшение эндотелиальной функции. Это может быть связано с улучшением липидного профиля и прямым воздействием на сосуды, которые были более выраженными при раннем назначении более высоких доз препарата. Эти выводы подтверждают ключевую роль достижения целевых показателей у пациентов с острыми коронарными событиями.
Статья печатается в сокращении.
Список литературы находится в редакции.
Gavazzoni M., Gorga E., Derosa G. et al. High-dose atorvastatin versus moderate dose on early vascular protection after ST-elevation myocardial infarction. Drug Design, Development and Therapy 2017, 11: 3425-3434.
Перевела с англ. Лариса Стрильчук
Печатается при поддержке Представительства «Пфайзер Экспорт Би. Ви.» в Украине.
PP-LIP-UKR-0004
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 2 (423), січень 2018 р.