Вроджені коагулопатії: сучасні погляди на діагностику та лікування (закінчення)

Закінчення. Початок у № 6 (67), 2020 р., стор. 41-43.

Хвороба Віллебранда

Хвороба Віллебранда – ​геморагічне захворювання, яке виникає внаслідок порушення (дефіциту) функції фактора Віллебранда. Це найпоширеніший тип вроджених розладів гемостазу (рис. 1).

У 1920 р. Мінот та Лі описали в одній сім’ї 5 хворих, що мали геморагічні прояви з раннього віку. У цих пацієнтів було виявлено подовження часу кровотечі при нормальному часі згортання крові, нормальній кількості тромбоцитів і нормальній ретракції кров’яного згустку. Інфузія крові забезпечувала позитивний гемостатичний ефект. У 1926 р. Ерік фон Віллебранд описав хворих з аналогічною кровоточивістю, які проживали на Аланських островах (Фінляндія), позначивши їх стан «спадкова псевдогемофілія», а потім, після доведення домінантного шляху спадкування, – «конституційна тромбоцитопатія». У 1971 р. Циммерман відкрив глікопротеїн, відомий як фактор Віллебранда.

Клінічні прояви захворювання зумовлені функцією фактора Віллебранда (VWF), а саме: 1) опосередкування адгезії тромбоцитів до колагену субендотелію в умовах високої швидкості потоку крові; 2) зв’язування FVIII, захист його від передчасної протеолітичної інактивації та доставка і створення високої концентрації в ділянці пошкодження. Активність VWF пропорційна молекулярній масі (чим більші розміри мультимера, тим вони активніші) [35].

Існує три основних типи хвороби Віллебранда (VWD). При кожному типі розлад може бути легким, середнім або тяжким. Симптоми кровотечі можуть бути різними при кожному типі залежно від активності VWF. Важливо знати, який тип VWD наявний у пацієнта, оскільки лікування при кожному типі різне.

• Тип 1 VWD – ​найпоширеніша форма. В осіб з VWD типу 1 рівень VWF частково знижений, що супроводжується зниженим рівнем активності FVIII (FVIII: C). Симптоми, як правило, слабовиражені, проте можуть виникати серйозні кровотечі.
• Тип 2 VWD характеризується дефектом у структурі VWF. Білок VWF не функціонує належним чином, спричиняючи зниження активності VWF. Існують різні дефекти типу 2 VWD (А, В, М, N). Симптоми зазвичай помірні.
• Тип 3 VWD, як правило, є найтяжчою формою. Пацієнти з VWD типу 3 мають дуже мало або взагалі не мають VWF. Симптоми тяжкі, можливі кровотечі в м’язи та суглоби, іноді спонтанні.

VWD переважно є спадковим захворюванням, що передається від кожного з батьків дитині будь-якої статі. Іноді є дані про сімейну історію кровотеч, але симптоми можуть значно відрізнятися в межах родини. Іноді VWD виникає через спонтанну зміну гена до народження дитини. Для VWD характерні різні типи успадкування: типи 1 та 2, як правило, успадковуються як домінантна ознака. Це означає, що кожен із батьків з VWD має шанс 50% передати ген кожному зі своїх дітей [36].

Однак тип 3 VWD, як правило, успадковується за рецесивною ознакою. Цей тип виникає, коли дитина успадковує ген від обох батьків. Навіть якщо обоє батьків мають слабкі симптоми або вони відсутні взагалі, діти можуть мати тяжку форму захворювання. Близько 1% населення світу має VWD, але оскільки симптоми у багатьох людей дуже легкі, лише незначна частина з них знає про свій діагноз. Поширеність клінічно значущих форм в популяції становить 1-3 на 10 000 населення. Хворіють як чоловіки, так і (частіше) жінки.

Основними клінічними проявами є профузні носові кровотечі (5-60%), кровотечі з ясен (7-51%), виражені синці (12-24%), кровотечі після видалення зубів (1-13%), кровотечі після тонзилектомії (2,4-11%), післяпологові кровотечі (6-23%), менорагії (23-44%). Гемартрози зустрічаються при типі 3, рідше – ​при типах 1 і 2 VWD. Внутрішньочерепні крововиливи, кровотечі у верхніх та нижніх відділах шлунково-кишкового тракту бувають рідше. Тривалі кровотечі після травм, операцій, стоматологічних втручань або пологів спостерігаються при всіх типах захворювання [36].

У багатьох осіб із VWD симптоми слабкі або відсутні. Симптоми можуть змінюватися з часом. Іноді VWD виявляють лише тоді, коли після серйозної аварії або стоматологічної чи хірургічної процедури виникає сильна кровотеча.

Група крові за системою АВ0 може зіграти свою роль. Особи з типом 0 часто мають нижчий рівень VWF, ніж з типами A, B та AB. Це означає, що пацієнти з VWD та типом 0 можуть мати тяжчі кровотечі [37].

Діагностувати VWD складно. Особи, які вважають, що у них є порушення гемостазу, мають звернутися до гематолога. Належні тести можна зробити в спеціалізованому центрі. Оскільки білок VWF виконує більше ніж одну функцію, для діагностики VWD слід використовувати декілька лабораторних тестів. Дослідження часто повторюють, оскільки рівні VWF та FVIII людини можуть різнитися в різний час.

На етапі скринінгу визначають час кровотечі. Основні дослідження для встановлення діагнозу – ​кількість тромбоцитів, АЧТЧ, ПЧ, FVIII: C, агрегація тромбоцитів з ристоміцином (ристоцетином або агристином; RIPA, нормальна і низька концентрація), ристоміцин-кофакторна активність (vWF: RCo). Додаткові тести для уточнення форми VWD: антиген (vWF: Ag), колаген-зв’язуюча активність (vWF: CB), FVIII-зв’язуюча активність (vWF: FVIIIB), аналіз мультимерів [38].

Зупинення кровотеч проводять препаратом десмопресин, КФК FVIII, що містить VWF, або іншими лікарськими засобами. Вибір препарату й інтенсивність терапії залежить від типу VWD, локалізації та інтенсивності кровотечі. Пацієнти з легкими формами VWD часто не потребують лікування, за винятком необхідності під час хірургічних або стоматологічних втручань [35].

Десмопресин, як правило, ефективний при VWD типу 1 і дає змогу запобігати або усувати кровотечі при деяких формах VWD типу 2. Препарат застосовується для контролю кровотечі в екстрених випадках або під час операції. Десмопресин підвищує рівень ендогенного VWF та FVIII, що сприяє згортанню крові. Його можна вводити внутрішньовенно, внутрішньом’язово або інтраназально у формі спрею. Але не у всіх пацієнтів досягається відповідь на введення десмопресину, тому перед лікуванням доцільно провести тест на визначення чутливості до препарату.

КФК FVIII застосовуються у разі неефективності десмопресину або високого ризику розвитку серйозних кровотеч. КФК повинні містити VWF та FVIII, тому застосовують плазмові препарати. Це найкращий спосіб лікування VWD типу 3, більшості форм VWD типу 2, а також зупинення масивних кровотеч або профілактичний захід перед серйозним хірургічним втручанням при всіх типах VWD.

Кровотечу зі слизових оболонок (носової, ротової порожнин, кишечнику або матки) можна контролювати шляхом введення таких препаратів, як транексамова кислота, епсилон-амінокапронова кислота або фібриновий клей. Однак ці продукти використовуються для підтримання згустку і фактично не допомагають його утворювати.

Гормональне лікування, таке як пероральні контрацептиви, сприяє підвищенню рівня VWF та FVIII та контролю менструальних кровотеч. Якщо не призначено гормональне лікування, антифібринолітичні засоби можуть бути ефективними для купірування рясних менструацій. Пацієнткам з анемією, пов’язаною з надмірними менструальними кровотечами, можливе призначення препаратів заліза.

Жінки з VWD, як правило, мають більше симптомів, ніж чоловіки, через менструацію та пологи. Дівчата можуть мати особливо рясні кровотечі, коли у них починаються місячні. Пацієнток із VWD слід регулярно перевіряти на наявність анемії. Під час вагітності у пацієнток спостерігається підвищення рівня VWF та FVIII. Це забезпечує кращий захист від кровотечі під час пологів. Однак після пологів вміст цих факторів згортання швидко знижується, і кровотеча може тривати довше ніж зазвичай [39].

Рідкісні дефіцити факторів згортання крові

Рідкісні дефіцити факторів згортання крові (RBD) – ​це група захворювань, яка характеризується порушенням згортання крові, зумовленим кількісною або якісною недостатністю одного чи декількох факторів згортання крові (фактори I, II, V, V + VIII, VII, X, XI, XIII). Про ці розлади відомо менше, оскільки вони діагностуються достатньо рідко, багато з них були відкриті лише за останні 40 років. Встановлено, що дефіцити факторів І, II, V, V + VIII, VII, X та ХІІІ є аутосомно-рецесивними розладами, тобто обоє батьків є носіями дефектного гена. Це також означає, що розлад уражає як чоловіків, так і жінок. Ці захворювання є дуже рідкісними, але, як і всі аутосомно-рецесивні розлади, їх частіше виявляють у регіонах, де шлюби між близькими родичами є загальноприйнятими [40].

Діагностика проводитися фахівцями центрів лікування гемофілії/розладів гемостазу на основі вивчення сімейного анамнезу, клінічних проявів і досліджень системи гемостазу. Лабораторні дослідження включають скринінгові коагуляційні тести (час кровотечі, ПЧ, АЧТЧ, тромбіновий час, фібриноген, кількість тромбоцитів) і кількісне визначення факторів згортання крові.

Клінічно ця група захворювань проявляється геморагічним синдромом, ступінь якого залежить від ступеня дефіциту фактора згортання крові. Загалом характерні такі симптоми: кровотечі зі слизових оболонок носової, ротової порожнин, матки (менорагії), шлунково-кишкового тракту; екхімози, крововиливи у м’язи, суглоби, аномальні кровотечі під час або після травми, операції чи пологів; кровотеча з кукси пуповини після народження, після обрізання, кровотеча з центральної нервової системи (головного та спинного мозку). При більшості дефіцитів факторів згортання виникають проблеми з виношуванням плода під час вагітності. Але більшість хворих з RBD не потребують лікування. Надмірна менструальна кровотеча у жінок з дефіцитом факторів згортання крові може контролюватися застосуванням гормональних контрацептивів, внутрішньоматкових засобів або антифібринолітичних препаратів.

Принцип лікування RBD полягає у заміщенні відсутнього фактора згортання крові, яке проводиться епізодично при кровотечах для їх зупинення. При тяжких формах можливе профілактичне введення препаратів, які містять дефіцитні фактори, для запобігання кровотечам. Застосовують свіжозаморожену плазму (СЗП) крові, кріопреципітат, концентрати протромбінового комплексу (КПК), плазмові та рекомбінантні КФК [41].

Дефіцит фактора I (фібриногену) – ​це спадковий розлад гемостазу, спричинений аномаліями фактора I. Оскільки організм виробляє менше фібриногену, ніж потрібно, або фібриноген не працює належним чином, реакція згортання крові завчасно блокується, і тромб не утворюється. Дефіцит фактора I є загальною назвою для низки пов’язаних із цим порушень, відомих як вроджені дефекти фібриногену. Кількісними дефектами є афібриногенемія (повна відсутність фібриногену) та гіпофібриногенемія (низький рівень фібриногену), тобто кількість фібриногену в крові менша за норму. Дисфібриногенемія – ​якісний дефект, при якому фібриноген не виконує свою функцію. Гіподисфібриногенемія є комбінованим дефектом, який включає як низький рівень фібриногену, так і порушення його функції.

Гіпофібриногенемія, дисфібриногенемія та гіподисфібриногенемія можуть бути рецесивними та домінантними. Симптоми дефіциту фактора I різняться залежно від форми розладу. У разі повної відсутності фібриногену характерні виражені кровотечі, інколи загрозливі для життя, але також можливе утворення тромбів (тромбоз). При гіпофібриногенемії симптоми подібні до тих, що спостерігаються при афібриногенемії. Як правило, чим менше у людини фактора I у крові, тим частіші та/або тяжчі симптоми. У разі дисфібриногенемії симптоми залежать від того, як функціонує фібриноген (міститься у звичайній кількості). У деяких осіб симптоми взагалі відсутні. В одних пацієнтів розвиваються кровотечі (подібні до тих, що спостерігаються при афібриногенемії), а інші мають ознаки тромбозу замість кровотечі. Гіподисфібриногенемія характеризується різними симптомами, що залежать від кількості та функціональної здатності фібриногену.

Дефіцит фактора I діагностують на основі вимірювання кількості фібриногену в крові. Однак низький рівень фібриногену або порушення його функції може бути ознакою інших захворювань, зокрема печінки або нирок, які слід виключити.

Для зупинення кровотеч при дефіциті фактора I використовують препарати плазми крові, концентрат фібриногену, кріопреципітат, СЗП. Також можна застосовувати антикоагулянти, щоб запобігти утворенню тромбів, оскільки це ускладнення може виникнути після замісної терапії фібриногеном.

Дефіцит фактора II (протромбіну) – ​спадковий розлад гемостазу, спричинений кількісними або якісними аномаліями протромбіну; може успадковуватися разом з іншими дефіцитами факторів згортання крові (комбінований дефіцит вітамін K-залежних факторів згортання крові). Можлива набута гіпопротромбінемія внаслідок захворювань печінки, дефіциту вітаміну К або застосування деяких лікарських засобів, зокрема антагоністів вітаміну К. Набутий дефіцит фактора II є більш поширеним, ніж спадковий. Симптоми дефіциту фактора II у кожного різні, тяжкість залежить від ступеня дефіциту протромбіну. Симптоматика така сама, як і при дефіциті фібриногену. Для лікування застосовують такі плазмові препарати, як КПК і СЗП.

Дефіцит фактора V – ​спадкове порушення гемостазу, спричинене аномаліями фактора V.

Симптоми дефіциту фактора V, як правило, слабкі, а у деяких пацієнтів відсутні. Однак у дітей зі значним дефіцитом фактора V у ранньому віці можуть розвиватися кровотечі, особливо загрозливими є кровотечі в центральній нервовій системі.

При зниженні рівня фактора V слід також перевірити рівень FVIII, щоб виключити поєднаний дефіцит цих факторів, що є окремим розладом.

Лікування при дефіциті фактора V зазвичай потрібне лише при сильних кровотечах або перед операцією. СЗП – ​це стандартне лікування, оскільки немає концентрату, що містить лише фактор V. Можна також використовувати концентрат тромбоцитів із вмістом фактора V.

Поєднаний дефіцит факторів V і VIII є спадковим розладом коагуляції, спричиненим низьким рівнем факторів V і VIII. Комбінований дефіцит повністю відрізняється від дефіциту окремих факторів V та VIII (гемофілія А).

Поєднаний дефіцит факторів V і VIII найчастіше виявляють у жителів Середземноморського регіону, особливо Ізраїлю, Ірану й Італії. Зазвичай розлад викликаний одним дефектом гена, який впливає на здатність організму транспортувати фактори V і VIII, а не проблемою з генами кожного з факторів.

Симптоми поєднаного дефіциту факторів V і VIII частіше слабкі. Це підшкірні крововиливи, менорагії, кровотечі зі слизової оболонки ротової порожнини, особливо після стоматологічної операції або видалення зуба, кровотечі після обрізання, травми, операції чи пологів.

Основними препаратами для зупинення кровотеч при комбінованому дефіциті факторів V і VIII є концентрат FVIII, СЗП, десмопресин.

Дефіцит фактора VII – ​спадковий розлад гемостазу, викликаний недостатністю фактора VII. Дефіцит фактора VII може успадковуватися разом з дефіцитом інших факторів протромбінового комплексу (комбінований дефіцит вітамін K-залежних факторів згортання крові). Може розвиватися набутий дефіцит внаслідок захворювань печінки, недостатності вітаміну К або прийому деяких лікарських засобів, зокрема прямих антикоагулянтів.

Симптоми дефіциту фактора VII у кожного пацієнта різні. Як правило, чим менше у крові фактора VII, тим частіші та/або тяжчі симптоми. Пацієнти з рівнем фактора VII <5% можуть мати серйозні симптоми. Кровотечі не є специфічними, види та локалізація кровотеч такі ж самі, як і при дефіцитах факторів І, ІІ, V, V + VIII.

Існує декілька препаратів для лікування при дефіциті фактора VII: rFVIIa, концентрат плазмового фактора VII, КПК, що містить фактор VII, СЗП [41].

Дефіцит фактора X – ​спадковий розлад гемостазу, один із найрідкісніших успадкованих порушень згортання крові. Також може успадковуватися разом з дефіцитом інших факторів (комбінований дефіцит вітамін К-залежних факторів згортання крові).

Тяжкість клінічних проявів корелює зі ступенем дефіциту фактора X. Геморагічна симптоматика така сама, як при інших рідкісних захворюваннях, крім того, у вагітних у першому триместрі відносно часто відбувається спонтанний аборт.

Замісна терапія проводиться препаратами плазми крові, а саме КПК, що містить фактор X, СЗП [41].

Дефіцит фактора XI – ​спадковий розлад гемостазу, його також називають гемофілією С. Дефіцит фактора XI відрізняється від гемофілії А або В відсутністю кровотеч у суглоби та м’язи. Дефіцит фактора XI є найпоширенішим із рідкісних розладів гемостазу та другою за поширеністю (після хвороби Віллебранда) коагулопатією, що уражає жінок [42].

Для дефіциту фактора XI характерний домінантний тип передачі. Розлад найчастіше зустрічається у євреїв-ашкеназі. У більшості пацієнтів з дефіцитом фактора XI симптоми майже відсутні або відсутні взагалі. Незрозуміла залежність між кількістю фактора XI у крові та ступенем тяжкості симптомів; особи з легким дефіцитом фактора XI можуть мати тяжкі кровотечі. Симптоми дефіциту фактора XI широко варіюють, навіть серед членів сім’ї, що може ускладнити діагностику. В цілому вони такі ж, як при інших дефіцитах факторів згортання крові.

Основними препаратами для зупинення кровотеч є концентрат фактора XI, антифібринолітичні препарати, фібриновий клей, СЗП.

Дефіцит фактора XIII – ​спадкова коагулопатія, спричинена аномалією фактора XIII. У більшості пацієнтів з дефіцитом фактора XIII симптоми наявні з народження, часто виникає кровотеча з кукси пуповини. Симптоми, як правило, зберігаються протягом усього життя. Характерне погане загоєння ран і утворення келоїдних рубців, кровотечі у суглоби (гемартрози) та м’язи (гематоми), проблеми під час вагітності (включаючи періодичні викидні), можливі кровотечi в селезінці, легенях, органах слуху та зору [43].

Є деякі труднощі при встановленні діагнозу дефіциту фактора XIII через те, що стандартні тести на згортання крові не виявляють дефіциту, а багато лабораторій не оснащені спеціалізованими тестами для вимірювання кількості фактора XIII у зразку крові. Високий рівень кровотечі при народженні зазвичай зумовлює ранню діагностику.

Основними препаратами для лікування захворювання є концентрат фактора XIII, кріопреципітат, СЗП.

Успадкований комбінований дефіцит вітамін К-залежних факторів згортання крові (VKCFD) є рідкісним спадковим розладом гемостазу, спричиненим дефектами факторів згортання крові II, VII, IX та X. З метою продовження ланцюгової реакції згортання крові ці чотири фактори потрібно активувати в хімічній реакції, яка включає вітамін К. Можливий набутий VKCFD в результаті розладів функції кишечнику, захворювань печінки, дефіциту вітаміну К в їжі або застосування деяких лікарських препаратів, таких як прямі антикоагулянти. Набутий VKCFD зустрічається частіше, ніж успадкований. Деякі новонароджені мають тимчасовий дефіцит вітаміну К, який можна усунути шляхом додавання вітаміну К до харчування.

Симптоми VKCFD у різних хворих відрізняються, але, як правило, помірні. Перші симптоми можуть проявлятися після народження або в ранньому дитячому віці. Симптоми при народженні необхідно диференціювати від набутого дефіциту. Пацієнти зі значним дефіцитом факторів протромбінового комплексу можуть мати тяжкі кровотечі, але вони зазвичай рідкісні.

VKCFD діагностується у спеціалізованих лабораторіях. Необхідна ретельна диференційна діагностика, особливо у новонароджених, від набутого (спричиненого медикаментозним впливом) дефіциту вітаміну К. 

Для лікування при VKCFD застосовують вітамін К, КПК, СЗП.

Список літератури знаходиться в редакції.

Тематичний номер «Онкологія, Гематологія, Хіміотерапія» № 1 (68) 2021 р.