10 березня, 2017
Метилпреднизолон при ревматических заболеваниях у детей
Сегодня глюкокортикоиды (ГК) остаются препаратами первой линии в комплексном лечении ревматических заболеваний (РЗ), особенно у детей. Применение ГК (в сочетании с цитостатической терапией) дает возможность быстро и эффективно подавлять активность заболевания. Согласно многолетним наблюдениям дети, страдающие РЗ, благодаря своевременному назначению ГК получают не только шанс на достижение длительной ремиссии, но и возможность в последующем социально адаптироваться, освоить профессию, создать семью, иметь здоровых детей.
Ренессанс ГК-терапии в последние годы связывают с увеличением числа научных работ, продемонстрировавших не только эффективность и относительную безопасность низкодозовых режимов назначения этих препаратов при лечении РЗ, но и их достаточно длительное, сохраняющееся даже после отмены, болезньмодифицирующее действие. Появились данные о влиянии ГК, в частности метилпреднизолона (Солу-Медрола), на процессы апоптоза аутореактивных клонов Т-лимфоцитов. В ряде исследований выявлено повышение соотношения эффективность/стоимость при комбинированном назначении биологической и ГК-терапии.
Побочные действия ГК у детей в зависимости от частоты развития подразделяют на несколько групп: очень частые, частые, редкие. Наиболее часто встречающиеся осложнения ГК терапии являются дозозависимыми, а другие клинические проявления их побочного действия в значительной мере зависят от длительности приема препарата, сопутствующей патологии, заболеваний в анамнезе, возраста ребенка. Особенно уязвимы дети в периоды интенсивного роста и эндокринной перестройки организма – именно у них чаще развиваются нежелательные фармакологические эффекты от приема ГК.
Своевременное выявление и профилактика побочного действия системной ГК-терапии позволяют избежать осложнений, сравнимых по тяжести с основным заболеванием. Этой актуальной проблеме посвящено множество исследований как отечественных, так и зарубежных ревматологов, однако данные публикаций зачастую противоречивы. Развитие базы доказательной медицины дало возможность начать разработку научно обоснованных подходов по длительному системному использованию глюкокортикоидов.
В Институте педиатрии, акушерства и гинекологии НАМН Украины накоплен большой опыт использования системных ГК в терапии РЗ, в первую очередь системной красной волчанки, ювенильного ревматоидного артрита, дерматомиозита, системной склеродермии, геморрагического васкулита (кожно-абдоминальная, кожно-ренальная формы), узелкового периартериита, острой ревматической лихорадки. Для системного применения используются преимущественно два ГК-препарата – преднизолон и метилпреднизолон. Следует подчеркнуть, что обладающие большей противовоспалительной активностью фторсодержащие ГК – дексаметазон и бетаметазон – в педиатрической ревматологии применяют в исключительных случаях из-за опасности выраженного подавления функции коры надпочечников. Прием триамцинолона у детей может вызвать развитие миастении и миатрофии, поэтому противопоказан при РЗ, особенно при выраженном поражении мышечной ткани (дерматомиозите, полимиозите и др.). Показаниями к назначению ГК при РЗ у детей были:
- высокая клинико-лабораторная активность заболевания;
- неэффективность лечения нестероидными противовоспалительными препаратами, базисной терапии либо наличие противопоказаний к их применению;
- специфическое аутоиммунное поражение отдельных органов и систем (глаз, почек, сердца, эндокринных желез, нервной системы);
- острые иммунные кризы;
- подавление воспалительного процесса до начала базисной терапии.
Омельченко Л.И. и соавт. проанализировали частоту развития побочных эффектов длительной (>3 мес) системной ГК-терапии, проведенной у 327 пациентов с РЗ, находившихся под наблюдением в отделении заболеваний соединительной ткани ИПАГ НАМН Украины. Большинство детей (263 ребенка, 80,4%) получали преднизолон и его аналоги, у 64 (19,6%) детей в качестве препарата системной ГК-терапии использовали метилпреднизолон, из них у 38 (12%) пациентов – Медрол и/или Солу-Медрол (Pfizer, США). Медрол и Солу-Медрол являются оригинальными препаратами синтетического нефторированного ГК метилпреднизолона, который превосходит преднизолон по активности, медленнее всасывается при внутримышечном введении, при этом оказывает более выраженное и продолжительное противовоспалительное, иммуносупрессивное и мембраностабилизирующее действие, обладает способностью в большей мере накапливаться в очагах воспаления. Метилпреднизолон по сравнению с другими ГК оказывает менее выраженный катаболический эффект – реже вызывает атрофию кожи и мышц, остеопороз.
Метилпреднизолон являлся препаратом выбора для парентерального введения (в том числе и при проведении пульс-терапии) – в 80% случаев, из них 25% пациентов назначался Солу-Медрол. Часто в дебюте РЗ или при рецидивах с высокой активностью аутоиммунного процесса в течение 3-5 дней использовалось сочетанное парентеральное и пероральное назначение метилпреднизолона, в большинстве случаев – Солу-Медрола и Медрола соответственно, позволяющее добиться более быстрого наступления эффекта противовоспалительной терапии с последующим ускоренным снижением дозы за счет отмены парентерального введения. В качестве поддерживающей терапии метилпреднизолон и его аналоги получали более трети пациентов. Такое увеличение его пропорции обусловлено тем, что в клинике чаще использовались препараты преднизолона отечественного производства, а в амбулаторных условиях у родителей пациентов появлялась возможность обеспечить их оригинальными препаратами метилпреднизолона.
|
В последние годы количество больных, получающих амбулаторно метилпреднизолон, значительно возросло. Немаловажную роль в этом сыграл накопленный опыт его эффективного применения в педиатрической практике, а также убедительные данные о наличии у этого препарата наилучшего соотношения эффективность/безопасность. Препарат метилпреднизолона Медрол удобен также при приеме большой суточной дозы ГК (вместо 4 и 8 таблеток преднизолона назначается одна по 16 или 32 мг соответственно), что положительно сказывается на психологическом состоянии пациентов и их родителей, часто подверженных гормонофобии, повышает их комплайенс.Практически во всех проанализированных случаях назначение детям с РЗ глюкокортикоидов было эффективным средством для быстрого купирования основных проявлений аутоиммунного воспалительного процесса, позволяло значительно снизить дозу или полностью отменить нестероидные противовоспалительные и жаропонижающие препараты, контролировать активность заболевания до проявления эффектов базисных препаратов (метотрексата, азатиоприна, циклофосфана, сульфасалазина, хлорохина, гидроксихлорохина). |
Положительная динамика основных клинических проявлений заболевания сопровождалась также положительными изменениями лабораторных показателей, в первую очередь отражающих активность воспалительного процесса, напряженность системного иммунного ответа (табл. 1).
| Таблица 1. Сравнение отдельных иммунологических показателей периферической крови у здоровых детей и больных РЗ | |||
| Показатель | Значение показателя по группам детей | ||
| Здоровые | Больные РЗ до лечения с включением Медрола | Больные РЗ после лечения с включением Медрола | |
| HLA DR+CD3+, % (абс. число ×109) |
5,6±0,5(0,10±0,01) | 12,2±1,5*(0,30±0,04) | 9,1±1,0**(0,30±0,08) |
| CD3+CD4+, % (абс. число ×109) | 35,7±0,7(1,2±0,09) | 41,0±1,3*(1,43±0,12) | 38,7±1,3**(1,5±0,22) |
| CD3+CD4+/CD3+CD8+, клеточное соотношение | 1,5±0,1 | 1,7±0,1 | 1,5±0,1** |
| TNF, пг/мл | 4,21±0,94 | 26,31±7,88* | 7,55±1,16 |
| TNF р55, нг/мл |
0,79±0,16 | 1,84±0,21* | 0,76±0,03 |
| TNF р75, нг/мл |
1,96±0,3 | 3,20±0,32* | 2,10±0,09 |
| * Значение показателя достоверно отличается от показателя у здоровых детей (р<0,05); ** значения показателей достоверно отличаются у детей до и после лечения (р<0,05). | |||
У большинства (89,5%) детей, получавших Медрол, отмечено снижение иммунорегуляторного индекса – соотношения CD3+CD4+/CD3+CD8+-лимфоцитов – за счет уменьшения относительного и абсолютного количества CD3+CD4+-лимфоцитов. Помимо этого, у 2/3 пациентов, получавших Медрол, в сыворотке крови выявлено снижение уровней TNFα и его растворимых рецепторов (р75 и р55), что наряду со снижением количества маркеров поздней активации иммунного ответа HLA-DR+-лимфоцитов может служить подтверждением потенциального длительного болезньмодифицирующего действия этого ГК. Выявлено, что практически у всех пациентов не удалось избежать осложнений, связанных с побочными эффектами ГК; большинство из них были дозозависимыми и обратимыми. Сроки и частота возникновения клинических проявлений побочного действия длительного системного назначения ГК в среднетерапевтических дозах при РЗ у детей представлены в таблице 2.
| Таблица 2. Сроки и частота возникновения клинических проявлений побочного действия системного назначения ГК в среднетерапевтических дозах при РЗ у детей | |||
| Побочные эффекты ГК | Сроки возникновения | Частота возникновения при применении преднизолона, n (%) | Частота возникновения при применении Медрола и/или Солу-Медрола, n (%) |
| Очень частые | |||
| Увеличение массы тела и перераспределение подкожной жировой клетчатки | 34 нед | 263 (100) | 38 (100) |
| Остеопенический синдром | 34 нед | 263 (100) | 38 (100) |
| Истончение кожи, стрии | >1 мес | 176 (67) | 16 (42) |
| Гирсутизм | >1 мес | 121 (46) | 13 (34) |
| Частые | |||
| Инфекционные осложнения (пиодермия, кандидозные поражения кожи и слизистых, др.) | 24 нед | 76 (29) | 10 (26) |
| Артериальная гипертензия | 34 нед | 66 (25) | 8 (21) |
| Задержка роста и/или полового развития | >1 2 мес |
45 (17) | 5 (13) |
| Миопатия | >1 мес | 55 (21) | 5 (13) |
| Редкие | |||
| Нарушения толерантности к глюкозе | 34 нед | 11 (4 ) | 1 (2,6) |
| Полиурия | 23 нед | 18 (7) | 1 (2,6) |
| Ульцерогенное влияние на слизистую оболочку желудочно кишечного тракта |
12 нед | 2 (0,76) | 0 |
| Стероидный психоз | >1 мес | 2 (0,76) | 0 |
| Компрессионные переломы позвоночника | 2 нед | 3 (1,14) | 0 |
| Асептический некроз головки бедренной кости | 23 нед | 2 (0,76) | 2 (5) |
Как видно из таблицы, частота возникновения побочного действия была выше у больных, принимавших преднизолон. У этих пациентов чаще развивались дистрофические изменения кожи и ее придатков, гирсутизм, нарушение толерантности к глюкозе. Несколько более высокая относительная частота развития полиурии у больных, получавших Солу-Медрол, связана с тем, что, по нашим наблюдениям, это осложнение возникало только при проведении пульс-терапии, для которой чаще использовался метилпреднизолон. Прием Медрола не вызывал развития миопатии, язвенных поражений гастродуоденальной зоны, стероидного психоза. Аналогичная закономерность прослеживалась и в отношении степени выраженности побочных действий. Так, при лечении Медролом (Солу-Медролом) степень прибавки массы тела была меньшей и она развивалась позднее, чем при приеме преднизолона – в среднем увеличение массы тела за первые 2 мес ГК-терапии составляло 3,2 кг. Появление первых кушингоидных признаков в этой группе пациентов выявлялось не ранее чем через 1 мес от начала лечения. В то же время у детей, которым назначался преднизолон или другие ГК, первые кушингоидные изменения (утолщение подкожной жировой клетчатки в области щек) появлялись уже на 3-4-й неделе, а средняя прибавка массы тела составляла 4,1 кг. Задержка линейного роста при применении системной ГК-терапии <-2 SD выявлена у 18% пациентов, тогда как при применении оригинального метилпреднизолона Медрола – лишь у 10%.
У 4 пациентов, переведенных с приема преднизолона на метилпреднизолон, в первые 3-5 дней замены ГК отмечались появление и/или увеличение частоты головных болей, колебания артериального давления с максимальными подъемами до верхних границ возрастных норм в утренние часы. Эти проявления купировались после возврата к приему преднизолона. Вместе с тем появление или усиление симптомов вегетососудистой дистонии, развитие артериальной гипертензии не отмечено ни у одного больного, получавшего оригинальный препарат Медрол с начала системной ГК-терапии.
Таким образом, метилпреднизолон (Медрол и Солу-Медрол, Pfizer, США) является препаратом выбора при проведении пульс-терапии, для осуществления поддерживающей терапии (в том числе и по альтернирующей схеме), в первую очередь, у детей дошкольного и младшего школьного возраста, у пациентов с сопутствующей патологией желудочно-кишечного тракта и нервной системы, у пациентов с эмоциональной лабильностью, избыточной массой тела, артериальной гипертензией. Эти факторы обязательно следует учитывать еще перед началом ГК-терапии. В дебюте заболевания желательно назначать оригинальные препараты метилпреднизолона, которые лучше переносятся детьми, удобны при назначении высоких доз ГК, для парентерального и сочетанного применения. Наряду с оптимизацией ГК-терапии путем использования оригинальных нефторированных препаратов с оптимальным соотношением эффективность/безопасность целесообразно введение в широкую практику принятого за рубежом подхода контроля за клиническим и амбулаторным применением ГК-терапии с использованием «стероидной карты». Ее внедрение является хорошей альтернативой разрозненным и иногда недостаточно информативным выпискам из историй болезни и амбулаторных карт детей, страдающих РЗ, позволяет более действенно мониторировать эффективность и безопасность ГК-терапии в детском возрасте.
Список литературы находится в редакции.
«Медична газета «Здоров’я України» № 19 (224), жовтень, 2009 р.