29 травня, 2016
Кортикостероидная терапия у пациентов, госпитализированных с внебольничной пневмонией: систематический обзор и метаанализ
Местная и системная воспалительная реакция при ВП, с одной стороны, способствует эрадикации патогенных бактерий, но с другой – причиняет вред организму человека. Местное воспаление усугубляет легочную дисфункцию, нарушая альвеолярный газообмен, а тяжелая системная воспалительная реакция способствует развитию сепсиса и органной дисфункции. Пневмония является наиболее распространенной причиной острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) – смертельно опасного осложнения, которое характеризуется дизрегуляцией иммунного ответа. Системная адъювантная терапия кортикостероидами может ослаблять воспалительную реакцию и тем самым уменьшать частоту ОРДС, продолжительность заболевания и госпитализации и, возможно, даже смертность. Поскольку предыдущие систематические обзоры рандомизированных клинических исследований не смогли убедительно продемонстрировать выгоды такого вмешательства, в настоящее время клинические руководства не рекомендуют системную терапию кортикостероидами при ВП. Но с учетом опубликованных недавно новых рандомизированных исследований был проведен еще один систематический обзор и метаанализ для оценки эффективности адъювантной терапии кортикостероидами у пациентов, госпитализированных с ВП.
Методы
Поиск исследований осуществляли в базах данных MEDLINE, EMBASE и CENTRAL (Кокрановский центральный регистр контролируемых испытаний) до 24 мая 2015 года.
В обзор включали рандомизированные клинические исследования, посвященные оценке системных кортикостероидов у госпитализированных взрослых пациентов с ВП. При этом авторы исключили исследования с участием пациентов с вентиляционно-ассоциированной, аспирационной или пневмоцистной пневмонией и клинические испытания с участием только больных хроническим обструктивным заболеванием легких.
Результаты
В общей сложности в обзор включили 13 рандомизированных контролируемых испытаний с участием 2005 пациентов. По сравнению с предыдущим обзором добавились 9 новых исследований. Размер выборки варьировал от 30 до 784 госпитализированных пациентов, из которых большинство были мужчинами со средним возрастом 60 лет. Больные получали лечение различными кортикостероидами – дексаметазон, преднизолон, метилпреднизолон, гидрокортизон – от однократной дозы до 10 дней. Во всех исследованиях в контрольной группе было использовано плацебо. Период наблюдения мог ограничиваться только госпитализацией или продолжаться до 60 дней с момента выписки из стационара. В этих исследованиях часто исключались пациенты с высоким риском развития побочных эффектов кортикостероидов, в том числе с желудочно-кишечными кровотечениями в течение предыдущих трех месяцев, иммуносупрессией, беременных. В 5 из 13 испытаний, участники которых составили 70,4% от общей выборки, риск систематической ошибки был оценен как низкий.
Общая смертность
В 12 исследованиях, в которых оценивали общую смертность, в контрольных группах умерли 79 из 997 (7,9%) пациентов по сравнению с 52 из 977 (5,3%) в группах терапии кортикостероидами (ОР 0,67; 95% ДИ от 0,45 до 1,01; I2=6%; умеренная степень достоверности).
Подгрупповой анализ показал, что эффект варьируется в зависимости от тяжести ВП. Очевидная выгода кортикостероидов в отношении снижения смертности наблюдалась в исследованиях, участники которых отвечали критериям тяжелой пневмонии (6 исследований; 388 пациентов, ОР 0,39; ДИ от 0,20 до 0,77, I2=0%), но не в тех исследованиях, которые не отвечали таким критериям (6 исследований; 1586 больных; ОР 1,00; ДИ, 0,79 до 1,26; I2=0%) (р=0,010) (рис.).
Достоверность доказательств была несколько снижена, поскольку ДИ пересекал единицу, а также из-за возможного подгруппового эффекта.
Механическая вентиляция легких
По данным 5 исследований (1060 пациентов) было обнаружено сокращение потребности в искусственной вентиляции легких у больных, получавших кортикостероиды (ОР 0,45; ДИ от 0,26 до 0,79; I2=0%; умеренная степень достоверности). Достоверность доказательств была оценена ниже из-за небольшого числа событий (всего 46).
Относительное снижение потребности в механической вентиляции было более выраженным в исследованиях с участием пациентов с менее тяжелой формой ВП (ОР 0,18; ДИ от 0,08 до 0,43) по сравнению с испытаниями, в которых принимали участие больные с тяжелым заболеванием (ОР 0,54; ДИ от 0,50 до 0,58) (р=0,011).
Госпитализация в отделение интенсивной терапии
Три исследования (950 пациентов) представили данные о частоте госпитализации в отделения интенсивной терапии (ОИТ) среди участников, которые не находились в ОИТ на момент включения. Во всех 3 исследованиях у большинства пациентов была не очень тяжелая ВП и терапию кортикостероидами проводили в течение более 3 дней. Полученные результаты согласуются с данными по сокращению потребности в механической вентиляции, но с более широким ДИ (ОР 0,69; ДИ от 0,46 до 1,03; I2=0%; умеренная степень достоверности).
Острый респираторный дистресс-синдром
В 4 исследованиях (945 пациентов) оценивали риск ОРДС у больных, которые не отвечали критериям такого состояния на момент включения. Результаты показали статистически значимое снижение риска ОРДС при терапии кортикостероидами (ОР 0,24; ДИ от 0,10 до 0,56; I2=0%; умеренная степень достоверности). Достоверность доказательств была оценена ниже из-за небольшого числа событий (всего 16).
Продолжительность госпитализации
Во всех исследованиях выписка пациентов производилась по усмотрению лечащего врача. Была обнаружена высокая степень гетерогенности исследований (I2=94%) по продолжительности госпитализации. Риск систематической ошибки в 6 исследованиях (356 пациентов) был оценен как высокий, что и объясняет гетерогенность (р=0,045). Три исследования (1288 пациентов) характеризовались низким риском систематической ошибки и показали достоверное сокращение продолжительности пребывания в стационаре при применении кортикостероидов (средняя разница составила 1 день с ДИ от 1,79 до 0,21 дня; I2=0%; высокая степень достоверности).
Время до клинической стабилизации
В 5 исследованиях (1180 пациентов) оценивали время наступления клинической стабильности, что чаще всего определяли по нормализации жизненно важных показателей и отсутствию потребности в оксигенотерапии. Обобщенные результаты показали достоверное сокращение времени стабилизации (средняя разница – 1,22 дня; ДИ от 2,08 до 0,35 дня; I2=38%, высокая степень достоверности).
Нежелательные явления
Применение кортикостероидов повышало частоту развития гипергликемии, требующей лечения (6 исследований; 1534 пациента; ОР 1,49; ДИ от 1,01 до 2,19; I2=6%; высокая степень достоверности). В то же время результаты не показали влияния системных кортикостероидов на риск желудочно-кишечных кровотечений (7 исследований; 1223 пациента), тяжелых психоневрологических осложнений (4 исследования; 1217 больных) или повторной госпитализации (2 исследования; 1089 пациентов), хотя ДИ были достаточно широкими.
Ключевые результаты:
Кортикостероиды у пациентов, госпитализированных с ВП, обеспечивают ↓ относительного риска:
– смерти на 33%;
– механической вентиляции легких на 55%;
– госпитализации в ОИТ на 31%;
– развития ОРДС на 76%.
Кроме того, приводят к сокращению длительности госпитализации на 1 сутки и времени стабилизации пациента на 1,22 дня.
Обсуждение
Полученные результаты обеспечили высококачественные доказательства преимуществ адъювантной терапии кортикостероидами при ВП. По многим конечным точкам большую часть доказательств предоставили исследования с низким риском систематической ошибки. Результаты были сопоставимы в разных исследованиях и применимы к широкому кругу пациентов с ВП. Схожая эффективность различных стратегий применения кортикостероидов в отношении различных конечных точек (продолжительность пребывания в стационаре, время достижения клинической стабильности, потребность в механической вентиляции, риск развития ОРДС, госпитализация в ОИТ, смертность) подтверждает надежность результатов. Умеренная достоверность некоторых важных результатов не уменьшает общую высокую достоверность преимуществ терапии кортикостероидами, поскольку независимо от возможного отсутствия явных преимуществ в отношении этих отдельных конечных точек (например, смертности) польза терапии кортикостероидами все равно перевешивает потенциальный вред. Поэтому авторы оценили общую достоверность доказательств преимуществ адъювантной терапии кортикостероидами при ВП как высокую.
Они считают вполне достаточной даже ту очевидную пользу системных кортикостероидов при ВП, которая была показана в отношении сокращения длительности пребывания в стационаре примерно на 1 сутки и снижении абсолютного риска механической вентиляции на 5%. Учитывая частоту ВП и, следовательно, связанное с ним экономическое бремя, рутинное применение кортикостероидов при ВП может привести к значительной экономии средств. Аргументы в пользу назначения кортикостероидов наиболее убедительны при тяжелой форме пневмонии.
Выводы
Получены высококачественные доказательства существенного снижения продолжительности госпитализации при применении кортикостероидов, а также доказательства умеренного качества в пользу сокращения потребности в механической вентиляции легких, риска ОРДС и смертности. Клиницисты должны серьезно рассмотреть вопрос об использовании кортикостероидов у пациентов, госпитализированных с ВП, особенно при более тяжелом течении заболевания.
Список литературы находится в редакции.
Статья напечатана в сокращении.
Перевод с англ. Натальи Мищенко
Ann Intern Med. 2015 Oct 6; 163(7): 519-28.