14 вересня, 2015
Мультидисциплинарные проблемы в ревматологии: мнения специалистов
13 мая в г. Киеве состоялась научно-практическая конференция с международным участием «Международные и отечественные лечебно-диагностические стандарты для врача общей практики». Мероприятие было организовано при участии Ассоциации ревматологов г. Киева и кафедры внутренних болезней стоматологического факультета Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца. В ходе конференции большое внимание было уделено современным подходам к лечению ревматоидного артрита, остеоартроза, остеопороза; рассмотрены вопросы безопасности фармакотерапии ревматологических заболеваний. Конференция стала поистине междисциплинарным форумом, на котором проблемы ведения пациентов с ревматологическими заболеваниями были рассмотрены не только ревматологами,
но и ведущими специалистами в области терапии, пульмонологии, офтальмологии, гастроэнтерологии и дерматологии.
Практическим аспектам проведения пульс-терапии глюкокортикоидами (ГК) был посвящен доклад главного внештатного специалиста Министерства здравоохранения (МЗ) Украины по специальности «Ревматология», заведующего кафедрой внутренних болезней стоматологического факультета Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца (г. Киев), доктора медицинских наук, профессора Олега Борисовича Яременко.
– ГК как препараты с выраженным и быстрым противовоспалительным эффектом являются важным компонентом лечения многих ревматологических заболеваний. Существует несколько схем лечения ГК, выбор которых зависит от степени активности заболевания и этапа лечения.
Пульс-терапию ГК (>250 мг/сут преднизолона или эквивалентной дозы других ГК в течение 1-5 сут) используют в ситуациях, когда необходимо получение быстрого и выраженного противовоспалительного эффекта: на начальных этапах лечения острых состояний и при обострениях ревматологических заболеваний с высокой активностью, таких как системная красная волчанка, миозиты, дерматомиозиты, васкулиты, ревматоидный артрит и др. Показаниями к назначению пульс-терапии при ревматологических заболеваниях служат наличие тромбоцитопенического криза, тяжелой аутоиммунной гемолитической анемии, тяжелых перикардитов или миокардитов, поражений центральной нервной системы, пневмонита, коронарита, васкулита, быстро прогрессирующего гломерулонефрита.
Патогенетическим обоснованием для применения пульс-терапии ГК является усиление неспецифических негеномных эффектов при использовании этих препаратов в высоких дозах. В отличие от негеномных усиление геномных эффектов прекращается после достижения дозы 30-40 мг преднизолона.
Негеномные эффекты при применении ударных доз ГК развиваются уже спустя несколько минут после их введения, тогда как геномные – только через несколько часов.
В последние годы показано, что негеномные механизмы (прямое мембраностабилизирующее действие ГК или влияние на специфические мембранные рецепторы) наряду с геномными (рецепторзависимыми) играют значимую роль в реализации противовоспалительного действия ГК. Перечень негеномных эффектов ГК впечатляет. К ним, в частности, относятся: стабилизация клеточных мембран и мембран органелл; снижение проницаемости капиллярного эндотелия; защита клеток от цитотоксического воздействия; подавление экспрессии молекул адгезии эндотелиоцитов; угнетение пролиферации лимфоцитов и реакции гиперчувствительности замедленного типа и др. Благодаря негеномным механизмам действия ГК усиливается общий терапевтический эффект терапии.
Следует отметить, что геномные и негеномные механизмы у различных ГК вносят различный вклад в противовоспалительный эффект.
Так, у дексаметазона и бетаметазона более значимую роль играют геномные механизмы, а у преднизолона (особенно метилпреднизолона) – негеномные. Именно поэтому преднизолон и метилпреднизолон применяются в пульс-терапии как препараты с наиболее выраженными негеномными эффектами. Оптимальным препаратом в отношении эффективности и безопасности при проведении пульс-терапии является метилпреднизолон.
На сегодня разработано несколько вариантов проведения пульс-терапии ГК:
- классическая пульс-терапия (1000 мг/сут внутривенно капельно в течение 3 дней);
- среднедозовая пульс-терапия (500 мг/сут внутривенно капельно на протяжении 3 дней);
- мини-пульс-терапия (250 мг/сут внутривенно капельно в течение 3 дней);
- комбинированная пульс-терапия (1000 мг/сут внутривенно капельно на протяжении 3 дней + 15-20 мг/кг массы тела (1000 мг) циклофосфамида внутривенно на 2-й день). Именно последний вариант чаще всего используется в ревматологической практике.
Существует несколько важных правил, которые обязательно следует соблюдать при проведении пульс-терапии ГК. Так, инфузия метилпреднизолона должна длиться 30-60 мин. Более медленное (>60-90 мин) или, напротив, более быстрое (10-15 мин) введение метилпреднизолона не рекомендуется, поскольку это связано с существенным снижением клинической эффективности пульс-терапии и развитием тяжелых осложнений, вплоть до острой сердечной недостаточности.
Профессор О.Б. Яременко рассказал о собственном опыте использования весьма перспективного варианта пульс-терапии ГК – перорального приема 1 г раствора метилпреднизолона в 100-150 мл жидкости в течение 3 последовательных дней. Обоснованием для его применения является возможность увеличения времени экспозиции действующего вещества в организме и, соответственно, продления геномных и негеномных эффектов терапии. Согласно данным, полученным в ходе использования пероральной пульс-терапии метилпреднизолоном, этот метод существенно не отличается от внутривенной пульс-терапии по клинической эффективности и частоте развития неблагоприятных явлений. Установлено, что в течение 2-3 нед практически отсутствовала реакция на мегадозы метилпреднизолона у всех пациентов с синдромом Рейно и у большинства больных с капилляритами и поражениями нервной системы.
Следует отметить, что при пероральном варианте пульс-терапии ГК в спектре побочных явлений несколько преобладают функциональные расстройства желудочно-кишечного тракта (боль в животе, грибковый стоматит, диарея, металлический привкус во рту), а при внутривенном – проявления вегетативно-сосудистой дисфункции (гиперемия лица, жар, возбуждение, головокружение, головная боль, колебания артериального давления).
В ходе выступления профессор О.Б. Яременко обозначил современные тенденции, касающиеся оптимизации пульс-терапии ГК.
Недавние исследования показали, что использование более низких доз ГК (1000-1500 мг на протяжении 3 дней) у больных с обострением системной красной волчанки сопровождается значительно более низкой частотой развития инфекций по сравнению со стандартными высокими дозами ГК (3000 мг в течение 3 дней). Отмечалась также одинаковая эффективность пульс-терапии ГК при их применении в разных дозах (K.O. Kong et al., 2004).
Докладчик ознакомил врачей с международными рекомендациями по проведению пульс-терапии ГК в лечении люпус-нефрита, нейролюпуса, системных васкулитов, отметив, что по данным литературы этот метод позволяет улучшить долгосрочную выживаемость больных с люпус-нефритом, а при системных васкулитах – достичь более быстрого снижения дозы ГК и повышения частоты поддержания ремиссии после прекращения лечения.
Профессор О.Б. Яременко отметил, что несмотря на наличие многих преимуществ использования пульс-терапии ГК, нельзя не обращать внимание на их побочные эффекты, среди которых наиболее часто наблюдаются повышение риска инфекционных заболеваний, нарушения гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом, расстройства сна, эйфория, брадикардия. К более редким неблагоприятным эффектам относятся гипотензия, аритмия, острый психоз, асептический некроз головки бедренной кости, ишемия миокарда. Для минимизации риска развития побочных эффектов терапии ГК необходимо проявлять особую настороженность в отношении пациентов с сахарным диабетом, артериальной гипертензией, сердечной недостаточностью, психическими заболеваниями.
Перед назначением ГК целесообразно также определить электролитный состав крови, назначить седативные препараты на время сна. Пациенты должны быть предупреждены о возможном развитии неблагоприятных реакций на фоне пульс-терапии ГК.
Пульс-терапия ГК (метилпреднизолоном) является на сегодня высокоэффективным методом интенсивной терапии больных с агрессивным течением системных ревматологических заболеваний. Согласно современным данным, пульс-терапия ГК субмаксимальными дозами метилпреднизолона (250-500 мг) не менее эффективна и более безопасна по сравнению с дозой 1000 мг. К предикторам неблагоприятных исходов пульс-терапии ГК относят низкий уровень тромбоцитов, лимфоцитов и альбумина в крови, а также наличие нефрита с высокой протеинурией и применение высоких доз метилпреднизолона (1000 мг).
В рамках мероприятия было проведено организационно-методическое заседание областных ревматологов Украины при участии представителей МЗ Украины. На заседании были подведены итоги ревматологической службы Украины за 2014 год и рассмотрены проблемы стандартизации и оптимизации создания клинических протоколов «Ревматоидный артрит». Отмечено, что в ходе выполнения плана работы на 2014 год по заданиям и поручениям МЗ Украины специалистами ревматологической службы совместно с представителями Государственного экспертного центра (ГЭЦ) МЗ Украины разработаны локальные клинические протоколы «Ревматоидный артрит» с целью унификации их формата. Рабочая группа ревматологической службы принимала участие в создании клинических протоколов «Саркоидоз» и «Первичный вариабельный иммунодефицит».
В настоящее время ведется работа по стандартизации медицинской помощи пациентам с анкилозирующим спондилоартритом. Это лишь некоторые из аспектов деятельности ревматологической службы Украины, специалисты которой принимают участие в организации научно-практических конференций, работе Центрального формулярного комитета МЗ Украины, подготовке экспертных заключений по заказам ГЭЦ МЗ Украины, создании перечней приоритетных препаратов для пациентов ревматологического профиля, подготовке врачей-ревматологов. На протяжении 2014 года в практическую деятельность ревматологической службы внедрены современные методики диагностики и лечения ряда ревматологических заболеваний: алгоритм диагностики дорентгенологического аксиального спондилоартрита согласно рекомендациям EULAR; алгоритм Европейской рабочей группы по безопасному применению нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП); алгоритм базового лечения остеоартроза согласно рекомендациям ESCEO; методики применения неомыляемых соединений масел авокадо и сои, стронция ранелата в лечении остеоартроза; методики применения иммунологического препарата голимумаб в лечении ревматоидного и псориатического артрита, анкилозирующего спондилоартрита; методики применения ритуксимаба в лечении АНЦА-зависимых системных васкулитов, а также фебуксостата в лечении подагры.
Особенностям фармакотерапии системных заболеваний соединительной ткани в период беременности был посвящен доклад члена-корреспондента НАМН Украины, руководителя клиники внутренней патологии беременных ГУ «Институт педиатрии, акушерства и гинекологии НАМН Украины» (г. Киев), доктора медицинских наук, профессора Владимира Исааковича Медведя.
Профессор В.И. Медведь отметил, что оценить соотношение польза/риск при проведении фармакотерапии у беременных часто крайне сложно, при этом последствия неправильной оценки могут быть беспрецедентно тяжелыми. Следует помнить, что степень риска и характер влияния фармакотерапии (фармакогенные эффекты) на плод зависят от срока беременности, на котором был назначен препарат. Так, бластопатии, развивающиеся под воздействием медикаментозного лечения в период бластогенеза, приводят к гибели плода/аборту; на этапе гаструляции, когда происходит органогенез, возникают эмбриопатии, проявляющиеся тяжелыми пороками развития; в промежутке 56-70 дней внутриутробного развития возможны 2 варианта фармакогенных эффектов – эмбрио- и фетопатии (проявляются функциональными аномалиями), причем более вероятен второй вариант.
Данных в области применения специфических препаратов для лечения системных заболеваний соединительной ткани у беременных недостаточно, однако они позволили сделать определенные выводы, которыми можно руководствоваться при выборе лекарственного средства. Например, циклоспорин А является препаратом выбора среди иммуносупрессантов у беременных и его не следует отменять у этой группы пациенток, поскольку отсутствуют сведения о наличии у него тератогенного эффекта. В отношении азатиоприна получены противоречивые данные, однако считается, что этот препарат может оказывать слабое тератогенное действие и его не рекомендуется назначать в І триместре беременности; кроме того, во время лечения следует контролировать количество лейкоцитов у беременной, поскольку получены данные о развитии лейкопении у женщин в ІІІ триместре. Для метотрексата установлены наличие тератогенного дозозависимого эффекта (при приеме <10 мг препарата в неделю внутриутробные пороки развития маловероятны) и способность вызывать прерывание беременности. Метотрексат следует отменить за 3 мес до зачатия, но если беременность наступила на фоне низкодозовой терапии препаратом, то не следует ее прерывать.
Не рекомендован к применению у беременных микофенолата мофетил, который также следует отменить до наступления планируемой беременности.
При наличии веских показаний возможно использование у беременных хлорохина и гидроксихлорохина, у которых не выявлено тератогенное влияние, однако обнаружена способность накапливаться в сетчатке и центральной нервной системе плода и вызывать прерывание беременности. В отношении D-пеницилламина накоплено <150 наблюдений. Считается, что ему свойственно слабое тератогенное воздействие. Также описаны случаи возникновения признаков соединительнотканной дисплазии: гиперэластичности кожи, паховой грыжи и др. Препарат рекомендован только для лечения болезни Вильсона-Коновалова в сочетании с витамином В6 в дозе 25 мг/сут.
Накоплен опыт применения при беременности сульфасалазина и месалазина (не выявлено неблагоприятное действие на плод и новорожденного); месалазин является препаратом выбора при лечении воспалительных заболеваний кишечника (неспецифический язвенный колит). Во время беременности не рекомендуется использовать препараты золота. Данных по их применению в этот период очень мало, однако в исследовании доказаны тератогенные эффекты, способность проникать через плаценту, накапливаться в печени и почках плода (при этом нарушений развития указанных органов не обнаружено).
Категорически противопоказан в период беременности лефлуномид, оказывающий тератогенный эффект в терапевтических дозах. Лефлуномид вызывает микро-, анофтальмию, гидроцефалию, его следует отменить не менее чем за 4 нед до зачатия.
Достаточно большое количество данных накоплено в отношении неселективных (классических) НПВП, которые широко применяются в лечении различных заболеваний. Для классических НПВП доказано наличие фетотоксических эффектов.
Установлено, что с увеличением срока беременности риск и тяжесть повреждения плода возрастают. Так, если частота преждевременного закрытия артериального протока, связанного с применением НПВП на сроке беременности <32 нед, составляет 5-10%, то прием НПВП в период 32-34 нед приводит к данной аномалии развития в 50%, а на сроке >34 нед – почти в 100% случаев. В настоящее время рекомендации по применению НПВП у беременных сводятся к следующему: ибупрофен, диклофенак, напроксен можно использовать во ІІ и, возможно, в І триместре беременности; при настоятельной необходимости назначения НПВП в ІІІ триместре следует 2 раза в неделю выполнять ультразвуковое исследование с целью контроля функционирования артериального протока и выявления маловодия.
Не рекомендуется назначать селективные ингибиторы ЦОГ-2 – на сегодня отсутствуют доказательства их фетотоксичности, однако, по мнению экспертов, это обусловлено недостаточным количеством наблюдений (<50); считается, что при увеличении числа клинических наблюдений для представителей данной подгруппы будут продемонстрированы такие же эффекты, как и для неселективных НПВП.
Тщательно и подробно исследованы эффекты терапии ГК во время беременности. Установлено, что нефторированные ГК (преднизолон, метилпреднизолон) попадают в кровоток плода в меньшей концентрации и более предпочтительны при беременности, тогда как фторированные ГК проникают через плацентарный барьер; период особой чувствительности плода к средствам данного класса – 8-11-я неделя. ГК достоверно повышают частоту формирования расщелин неба и губы без существенного увеличения общей частоты врожденных пороков развития. При применении ГК в низких дозах (10 мг) в І триместре беременности индивидуальный риск врожденных пороков развития низкий. На более поздних сроках прием ГК приводит к задержке развития плода, преждевременным родам, неонатальной гипогликемии, гипотензии, электролитным нарушениям. Фетотоксический эффект является дозозависимым. Таким образом, препаратами выбора для лечения беременных на любых сроках среди ГК являются преднизолон и метилпреднизолон.
Следует отметить, что, по мнению экспертов Управления по контролю качества продуктов питания и лекарственных средств США (FDA), ни один противоревматический препарат нельзя назвать безопасным для применения у беременных. Условно безопасным считается месалазин. Циклоспорин А, ГК, НПВП (кроме индометацина) относятся к потенциально опасным средствам; азатиоприн, такролимус, инфликсимаб, хлорохин, гидроксихлорохин, D-пеницилламин, препараты золота, индометацин – к опасным; талидомид, микофеноловая кислота, лефлуномид – к чрезвычайно вредным. Не установлено воздействие на плод биологических агентов (кроме инфликсимаба) и селективных НПВП.
Безусловно, в каждом конкретном случае врач должен решать вопрос о назначении противоревматического препарата беременной, исходя из оценки всех рисков и степени потенциальной угрозы для плода. При этом следует помнить, что во многих случаях системное заболевание может более негативно отразиться на развитии плода, чем его лечение, а использование потенциально вредных средств в наиболее опасные периоды беременности не всегда является основанием для ее прерывания.
Заведующая кафедрой офтальмологии Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца (г. Киев), доктор медицинских наук, профессор Оксана Петровна Витовская представила доклад «Синдром красного глаза в практике семейного врача».
– Актуальность проблемы определяется тем, что у пациентов с ревматической патологией в 50-80% случаев обнаруживаются поражения глаз (наиболее тяжелые – в случае латентного течения основного заболевания). При этом в ряде случаев офтальмологические симптомы могут служить дополнительными диагностическими критериями ревматической патологии.
Чаще всего речь идет о поражениях переднего отрезка глаза, которые проявляются в виде склерита, конъюнктивита, тенонита, переднего увеита, окклюзии ветви центральной артерии сетчатки. Основной симптом поражения переднего отдела глаза – покраснение. «Синдром красного глаза» – термин, объединяющий группу заболеваний, общим проявлением которых является покраснение глазного яблока (конъюнктивиты, увеиты, склериты) или области вокруг него. Указанные состояния часто встречаются в практике ревматологов и семейных врачей. Среди амбулаторных больных доля пациентов с воспалительными заболеваниями глаз составляет >40%, наиболее часто диагностируют конъюнктивиты.
Практические рекомендации для семейного врача, подозревающего наличие у пациента конъюнктивита
1. Важно обращать внимание на характер процесса (острый или хронический). Ключевым симптомом конъюнктивита является гиперемия (как правило, конъюнктивы; максимальная выраженность гиперемии вокруг роговицы свидетельствует в пользу кератита или увеита).
2. При опросе особое внимание следует уделить семейному анамнезу, ношению контактных линз, условиям окружающей среды, ранее принимаемому лечению и самолечению. Последнее требование обусловлено частым бесконтрольным применением пациентами различных глазных капель, в том числе кортикостероидных, что может приводить к развитию осложнений, например токсических конъюнктивитов.
3. Необходимо оценить выделения из конъюнктивальной полости – это позволит определить природу конъюнктивита (бактериальный, вирусный, аллергический и т. д.). Например, обильные гнойные выделения характерны для бактериальных процессов, а скудные серозные в сочетании с выраженной инъекцией глазного яблока – для вирусных.
4. Следует проверить остроту зрения, поскольку кератоконъюнктивиты приводят к ее снижению.
Еще одно состояние, с которым может сталкиваться как ревматолог, так и семейный врач, – синдром сухого глаза, возникающий вследствие различных причин (длительной работы с компьютером, использования контактных линз, перенесенных воспалительных заболеваний глаза). Синдром сухого глаза также может быть проявлением синдромов Стивенса-Джонсона и Шегрена.
Противоречивым симптомом синдрома сухого глаза на начальной стадии является повышенная слезоточивость. В последующем пациент жалуется на ощущение инородного тела в глазу, рези, жжения, сухости, ухудшение зрительной работоспособности к вечеру, светобоязнь, медленное «разлипание» конъюнктивы и глазного яблока при оттягивании нижнего века. Характерна также негативная реакция на закапывание индифферентных капель в конъюнктивальную полость.
Лечение синдрома сухого глаза проводится в двух направлениях: увлажнение глаза (слезозаменители, стимуляция слезопродукции, создание условий для снижения испаряемости слезной жидкости) и нормализация иммунного статуса организма в целом и/или органа зрения.
На фоне ревматической патологии чаще возникают тенониты, эписклериты, склериты и увеиты. Увеиты (в 40% случаев протекают на фоне системных заболеваний) ассоциируются с наиболее тяжелым течением. Они подразделяются на передние (иридоциклиты – воспаление радужки и цилиарного тела) и задние (хориоидиты – воспаление сосудистой оболочки).
К признакам иридоциклита относятся боль в глазу (чаще ночная), как правило, снижение зрения, покраснение глаза, сильная болезненность при пальпации. Кроме того, отмечается выраженное сужение зрачка на стороне поражения или его неправильная форма вследствие образования спаек между радужкой и передней капсулой хрусталика. Данный симптом свидетельствует о необходимости госпитализации. Помимо направления на обследование с использованием специфических методов диагностики, такие пациенты нуждаются в консультации ревматолога.
Для хориоидитов характерны отсутствие болезненности, в том числе при пальпации, жалобы на снижение остроты зрения, зрительный дискомфорт, изменения в поле зрения, диплопию. Важным аспектом лечения увеитов является противовоспалительная терапия (ГК, НПВП, противоаллергические, антибактериальные или противовирусные средства), которая проводится в стационаре. Главное условие успеха терапии увеитов – рациональное лечение основного заболевания.
В рамках конференции практические врачи прослушали лекции ведущих специалистов в различных областях медицины и ознакомились с современными стандартами лечения ревматологических заболеваний, ведения пациентов с коморбидной патологией, эффективными методами лечения боли и повышения безопасности длительного лечения.
Подготовила Наталья Очеретяная