10 липня, 2017

Кортикостероїди в лікуванні загострення бронхіальної астми

Abdullah A. Alangari

Department of Pediatrics, College of Medicine, King Saud University, Riyadh, Saudi Arabia

Патофізіологія гострої бронхіальної астми: короткий огляд

Бронхіальна астма (БА) є хронічним респіраторним захворюванням, поширеним у всьому світі. Вона вважається однією з основних причин захворюваності і здійснює основний внесок до високих витрат у галузі охорони здоров’я, особливо у розвинених країнах [1]. Існують дві основні патологічні ознаки ураження дихальних шляхів (ДШ) при БА – запалення і гіперреактивність. Ці ознаки взаємопов’язані, але не залежать повністю одна від одної [2].

Запальні зміни у ДШ охоплюють збільшення секреції слизу, набряк стінки ДШ, наявність запальних клітинних інфільтратів, ушкодження епітеліальних клітин, гіпертрофію гладенької мускулатури і підслизовий фіброз [3]. Клітинні інфільтрати переважно складаються з еозинофілів, нейтрофілів, опасистих клітин, лімфоцитів, базофілів і макрофагів. Співвідношення цих клітин може варіювати в широких межах у різних пацієнтів, що вказує на гетерогенність БА [4].

Класично виділяють три основні імунопатологічні фенотипи астми:

еозинофільний;
нейтрофільний;
pauci-гранулоцитарний (малогранулоцитарний).

Еозинофільний фенотип характеризується підвищеною еозинофільною інфільтрацією респіраторних шляхів. У пацієнтів, схильних до атопії, БА спричинена впливом алергенів і, як правило, добре реагує на терапію кортикостероїдами (КС). Нейтрофільний фенотип характеризується підвищеною інфільтрацією ДШ нейтрофілами. У таких пацієнтів, як правило, БА має тяжчий, агресивніший перебіг і погано реагує на контролюючу терапію – зазвичай не відповідає на КС як БА еозинофільного типу. У випадку pauci- гранулоцитарного фенотипу рівень бронхіальних нейтрофілів та еозинофілів набагато нижчий [4]. У пацієнтів з БА часто розвиваються загострення. Зазвичай ці загострення провокуються впливом алергенів, у тому числі пилком, шерстю і лупою тварин, кліщами пилу і цвіллю; вірусними інфекціями ДШ; впливом подразнювальних речовин, таких як дим і пил; впливом холодного повітря і фізичних навантажень.

Найбільш частою причиною загострень БА у дорослих і дітей, але частіше у дітей, є вірусні інфекції ДШ. Віруси можуть бути причиною до 80% епізодів хрипів у дітей і 50–75% – у дорослих [5]. Багато вірусів можуть спричинювати загострення симптомів БА, найважливішими і найпоширенішими є риновіруси [6].

Респіраторно-синцитіальний вірус і вірус грипу також спричинюють значну частину загострень. Епітеліальні клітини ДШ відіграють важливу роль у патології вірус-індукованого загострення БА. У відповідь на інфекцію вони продукують хемокіни, такі як інтерлейкін-8 (ІЛ-8) і CCL-5, які залучають запальні клітини, у тому числі нейтрофіли і лімфоцити, які можуть погіршити вже існуюче алергічне запалення [7]. Висновки, що сенсибілізація до алергену і респіраторні вірусні інфекції можуть синергічно впливати на розвиток загострення БА, підтримуються даними епідеміологічних спостережень [8]. У дітей, схильних до атопії, імовірніше, розвиватимуться вірус-індуковані хрипи і респіраторний дистрес-синдром, аніж у дітей, не схильних до атопії [9]. Нещодавно було доведено, що такі бактерії, як Hаemophilus influenzаe і Moraxella catarrhalis, пов’язані з гострими епізодами свистячого дихання у дітей [10]. Їх роль і роль атипових бактерій як тригерів гострої БА залишається спірною [11].

Поточне лікування загострень БА

Загострення БА визначається як «епізоди прогресивного посилення задишки, кашлю, свистячих хрипів, або відчуття тяжкості у грудях, або поєднання цих симптомів» [12, 13]. Зовсім нещодавно експертна група, створена Національними інститутами здоров’я, погодилась визначити гостру БА як «погіршення астми, яке потребує використання системних кортикостероїдів для запобігання серйозним наслідкам» [14]. Гострий напад БА є частим ускладненням захворювання. Частота розвитку загострень варіює в широких межах в залежності від тяжкості захворювання [15], ступеня контролю БА за допомогою профілактичної терапії [16] і впливу тригерних факторів.

У багатоцентровому дослідженні, проведеному в США [17], частота звернень до відділення невідкладної допомоги (ВНД) з епізодом загострення БА становила 23%. З іншого боку, європейське дослідження показало, що лише близько 7% пацієнтів із загостренням БА потребували госпіталізації [18]. У Саудівській Аравії схожа ситуація: близько 8% усіх астматиків із загостренням потребу- ють госпіталізації, але якщо брати до уваги лише групу пацієнтів з тяжкою БА, то це число сягає 40% [19]. Такі епідеміологічні дані підкреслюють важливість ефективного лікування загострень та їх профілактики.

Під час обстеження хворих із загостренням БА виявляють збільшення частоти дихання, ретракцію (участь додаткових м’язів у акті дихання), хрипи, десатурацію киснем під час пульсоксиметрії і, у більш тяжких випадках, нездатність говорити, відсутність дихальних шумів під час аускультації зі зменшенням дихальних об’ємів легень, ціанозом і змінами психічногоу стану.

Загострення БА можуть бути класифіковані як легкого, помірного або тяжкого ступеня на основі оцінки групи ознак і симптомів, як показано в таблиці 1 [20]. У пацієнтів з легким загостренням БА, як правило, є достатнім використання інгаляційних β₂-агоністів, таких як альбутерол (сальбутамол). Доза може бути повторена тричі через 15–20 хв. Левальбутерол, (R)-енантіомер альбутеролу, є ефективною формою препарату, але клінічні випробування не виявили будь-яких переваг його використання у порівнянні з альбутеролом з точки зору ефективності або побічних ефектів [21].

У більшості пацієнтів з помірним загостренням БА не потрібне застосування системних КС (СКС). Проте пацієнтам, які регулярно їх вживають, або тим, що не відповіли на первинне лікування β₂-агоністами, слід призначати СКС. Сучасні керівництва рекомендують призначення пацієнтам з помірним загостренням трьох доз β₂-агоністів інгаляційно або через небулайзер кожні 15–20 хв протягом 1-ї години [22]. Додаткові дози можуть повторюватися протягом 2–3 год кожні 30–60 хв. Усі ці пацієнти повинні отримувати лікування СКС у дозі 2 мг/кг або раннє призначення максимальної дози 80 мг на початку лікування загострення, оскільки для того, щоб препарат почав діяти, потрібно принаймні 4 год [23]. Дози більш ніж 80 мг не матимуть будь-яких додаткових переваг.

Було виявлено, що СКС прискорюють усунення симптомів, зменшують рівень госпіталізації і частоту рецидивів при призначенні протягом 3–5 днів після початку загострення.

Більш детальне обговорення використання СКС при лікуванні загострень БА наведено нижче. У хворих з тяжким загостренням БА, очевидно, слід проводити терапію більш агресивно. Високі дози інгаляційних (8–12 вдихів) або розпилених небулайзером β₂-агоністів слід застосовувати кожні 15–20 хв, принаймні протягом 1-ї години, за потреби – до 4 год. Існують суперечливі дані щодо того, чи є ефективнішим безперервне використання β₂-агоністів у порівнянні з переривчастим [22, 24]. На практиці безперервне застосування інгаляцій у високих дозах може бути призначене протягом 1-ї години, а потім застосовувати переривчасте використання небулайзера за потребою.

Іпратропію бромід у багатьох клінічних випробуваннях продемонстрував здатність зменшувати потребу в госпіталізації і час перебування у ВНД у хворих з тяжким загостренням або загостренням від помірного до тяжкого ступеня [25–27]. Отже, рекомендується додавати його до лікування β₂-агоністом, принаймні протягом 1-ї години терапії. Його застосування у хворих після госпіталізації ніяк не впливало на ефективність лікування. СКС, як було зазначено, слід використовувати у пацієнтів з помірним загостренням. Інші методи лікування, такі як терапія сульфатом магнію і киснево-гелієвою сумішшю (геліокс), можуть бути розглянуті у більш тяжких випадках або за відсутності відповіді на терапію.

Підшкірні або внутрішньовенні β₂-агоністи [28], внутрішньовенний амінофілін [29], внутрішньовенний монтелукаст [30, 31] або пероральний монтелукаст, які додають до стандартної терапії у ВНД [32], не показали користі у лікуванні хворих з тяжким загостренням БА, і тому їх застосування не рекомендується. Окрім того, пероральне використання монтелукасту протягом 5 днів після виписки також не виявилось ефективним чи корисним [33].

β₂-агоністи можуть застосовуватись через небулайзер або за допомогою дозуючого інгалятора (MDI) з клапанною камерою. Доза MDI з 4–8 вдихів в залежності від віку еквівалентна розпорошеній небулайзером дозі альбутеролу 2,5–5 мг [34]. Застосування небулайзерів є рекомендованим у разі тяжких симптомів, коли пацієнти не здатні ефективно використовувати MDI, або якщо необхідно використовувати інші препарати за допомогою небулайзера та одночасно змішувати їх з β₂-агоністом, або якщо пацієнт потребує додавання кисню.

Оксигенотерапія повинна використовуватися для підтримки сатурації киснем ≥ 90% у дорослих і ≥ 95% у вагітних жінок або дітей. Пацієнти, у яких підтримується нормальна сатурація крові киснем, не виявляються або наявні лише мінімальні хрипи під час аускультації та відсутня або є незначною ретракція міжреберних проміжків, можуть бути виписані додому через 1 год спостереження без призначення будь-яких додаткових ліків у ВНД. Проте, цим пацієнтам повинна бути призначена терапія на крок вища (наступний крок у step up терапії) для запобігання рецидиву. Пацієнтів, у яких неможливо досягнути покращення після 4 год лікування, слід госпіталізувати для подальшої агресивної терапії.

Клінічні ознаки впливу КС при загостренні БА СКС

Раннє застосування СКС з початку гострого нападу БА у ВНД загалом є ефективним і рекомендованим різними гайдлайнами з БА, такими як GINA і EPR3. Littenberg і Gluck спочатку показали, що СКС знижують частоту госпіталізації [38]. П’ять наступних досліджень, однак, мали суперечливі результати. Rodrigo і Rodrigo розглянули усі ці шість досліджень і повідомили про тенденцію до покращення функції легень лише за умови використання середніх або високих доз СКС [39]. Таким чином, дані щодо функції легень є обнадійливими [40, 41].

З точки зору впливу на рецидив загострення після виписки з ВНД, більшість досліджень показали меншу частоту рецидивів при використанні СКС [35, 42] на відміну від інших досліджень [43]. Однією з найважливих проблем усіх цих досліджень є низьке число обстежених пацієнтів. Майже у кожному дослідженні кількість обстежених була < 100, і всі вони охоплювали лише дорослих. З іншого боку, Krishnan et al. нещодавно здійснили огляд дев’яти опублікованих досліджень щодо застосування СКС при гострому нападі БА у дорослих і дійшли висновку, що «системні кортикостероїди забезпечують клінічно значущі переваги у пацієнтів з гострою астмою» [44].

У дітей більш обмежені дані вказують на перевагу СКС у випадку їх використання на початку лікування у ВНД зі зниженням частоти госпіталізації [45]. Огляд бази даних Cochrane Rowe et al. вказує на зниження частоти госпіталізації пацієнтів з гострою БА при використанні СКС у дорослих і дітей, особливо з тяжкою БА і тих, які в даний час не одержують КС-терапії [46]. Немає істотних додаткових переваг від використання СКС при введенні доз вище 60–80 мг/день або 2 мг/кг/добу щодо легеневої функції, частоти госпіталізації або тривалості перебування в стаціонарі. Наприклад, Marquette et al. порівняли застосування метилпреднізолону в дозі від 1 до 6 мг/кг/ добу в 47 дорослих, госпіталізованих з приводу тяжкого загострення БА, не було виявлено жодної користі від застосування високої дози в порівнянні з низькою [47].

Manser et al. провели систематичний огляд рандомізованих контрольованих досліджень у хворих з тяжким загостренням БА, порівнюючи застосування різних доз КС з мінімальним терміном спостереження протягом 24 год. Вони розділили різні дози, що призначались включеним у дослідження, на три групи як еквівалент дози метилпреднізолону понад 24 год: низька (≤ 80 мг), середня (> 80 мг і ≤ 360 мг) і висока доза (> 360 мг). Було включено 9 випробувань, загальне число пацієнтів становило 344 дорослих. Не було виявлено жодної різниці між використанням різних доз [48].

Дослідження також не показали ніякої різниці в ефективності чи початку дії між пероральним і внутрішньовенним застосуванням. П’ятдесят два дорослих з тяжким загостренням БА отримували лікування внутрішньовенним гідрокортизоном або преднізолоном. Не було виявлено ніякої різниці в ПШВ протягом 24 год після прийому [49]. Ratto et al. порівняли чотири різні дози метилпреднізолону (160 і 320 мг перорально, 500 і 1000 мг внутрішньовенно), розділені на чотири дози у дорослих із загостренням БА, однак не було виявлено жодної різниці в об’ємі форсованого видиху за 1-шу секунду (ОФВ₁) або тривалості госпіталізації [50]. У дітей також виявилося, що дія перорального преднізолону еквівалентна внутрішньовенному метилпреднізолону щодо тривалості перебування у стаціонарі [51].

Керівництва GINA і EPR3 надають перевагу пероральному використанню, оскільки воно менш інвазивне, за винятком тих випадків, коли у пацієнтів є порушення всмоктування або вони не в змозі прийняти препарат перорально через тяжкий респіраторний дистрес або блювання. Було виявлено, що призначення короткого курсу пероральних КС після лікування гострого нападу БА у ВНД зменшує частоту рецидивів [52]. Проте курси тривалістю довше, аніж 5 днів, не мають жодних додаткових переваг [53, 54].

Було виявлено, що у дітей разове застосування дексаметазону у дозі 0,6 мг/кг (максимум 18 мг) еквівалентне преднізолону в дозі 2 мг/кг/добу в 2 прийоми протягом 5 днів з точки зору усунення симптоматики [55]. Також не виявлено переваг від застосування терапії зі зниженням дози у порівнянні із застосуванням фіксованого дозування [44]. У зв’язку з недотриманням вживання преднізону після виписки з ВНД, як альтернатива були вивчені внутрішньом’язові ін’єкції метилпреднізолону [44].

Інгаляційні КС

Використання інгаляційних КС (ІКС) для лікування загострення БА було вивчено у чотирьох контекстах:

у порівнянні з плацебо;
у порівнянні з СКС;
як додаткова терапія до СКС з продовженням використання після виписки з ВНД;
як додаткова терапія до СКС на період перебування у ВНД.

У першому контексті, у систематичному огляді восьми рандомізованих сліпих досліджень, які порівнюють ефективність ІКС з плацебо при загостренні БА, припускається, що ІКС значно ефективніші у порівнянні з плацебо, особливо при введенні у високих дозах (> 1 мг будесоніду або флютиказону) і у пацієнтів з тяжкими загостреннями [56].

Важливо відзначити, що ці дослідження були вельми неоднорідними з точки зору тяжкості БА у досліджуваних пацієнтів, дози і частоти застосування ІКС, а також у плані оцінки стану пацієнтів, яка включала клінічні симптоми, функцію легень, сатурацію киснем, частоту госпіталізації або рецидивів. Крім того, нещодавнє дослідження показало, що переважне використання високої дози флютиказону (750 мкг двічі на день) на початку інфекційного захворювання верхніх ДШ у дітей з рецидивними вірус-індукованими хрипами тривалістю 10 днів скорочує використання пероральних КС як рятувальної терапії [57]. Коли ІКС порівнювали з СКС у рандомізованих сліпих дослідженнях, висновки були суперечливими.

Деякі дослідження вказували на перевагу СКС щодо зниження частоти госпіталізації [58], деякі з них також повідомили про однакову ефективність щодо частоти госпіталізації [59–61], і деякі – про перевагу ІКС [62, 63]. Велике дослідження порівняло використання високої дози флютиказону у ВНД, а також протягом 5 днів після виписки з СКС у той самий період у пацієнтів з легкою та помірною БА. Було виявлено, що пероральне застосування СКС призводить до швидшого збільшення ОФВ₁ протягом 4 год у ВНД і зменшує частоту рецидивів протягом 48 год після виписки [64].

Одне нещодавнє дослідження показало, що у пацієнтів, які отримували СКС плюс ІКС після виписки з ВНД, відміна СКС після 1 тиж мала ефект рикошету щодо рівня оксиду азоту у видихуваному повітрі пацієнтів протягом 2 тиж після виписки, незважаючи на продовження застосування ІКС, не впливаючи на застосування ліків для невідкладної допомоги або ОФВ₁ [65].

У GINA зазначено, що «ІКС ефективні як частина терапії загострень... і можуть бути так само ефективні, як пероральні КС для запобігання розвитку рецидивів» [13], в той час як керівництво EPR3 стверджує, що «високі дози ІКС можуть розглядатися для використання у ВНД, хоча нині дані недостатні, щоб зробити висновки про використання ІКС замість пероральних КС у ВНД» [12].

ІКС також використовували як доповнення до терапії СКС у ВНД, а також після виписки. У цьому контексті Rowe et al. виявили зниження частоти рецидивів при використанні будесоніду в дозі 1 600 мкг/добу протягом 21 дня на додаток до 7-денного курсу преднізолону у дозі 50 мг/добу в порівнянні з плацебо [66]. З іншого боку, Brenner et al. не виявили жодної різниці в ПШВ при застосуванні високої дози флунізоліду протягом 24 днів на додачу до 5-денного курсу преднізолону в дозі 40 мг/добу в порівнянні з плацебо [67].

Систематичний огляд 12 досліджень не виявив ніякої користі від додавання ІКС до терапії СКС щодо зниження частоти рецидивів загострень БА [68]. Є кілька рандомізованих сліпих досліджень, що досліджують тільки короткочасний ефект ІКС у ВНД як засобів додаткової терапії до СКС, а також іншої стандартної терапії загострення БА. Одне дослідження розглядало додавання високих доз беклометазону в порівнянні з плацебо до терапії метилпреднізолоном у 60 дорослих, але не було виявлено ніякої різниці в ОФВ₁ або симптомах між двома групами [69].

Інше дослідження вивчало додавання будесоніду за допомогою небулайзера до метилпреднізолону у групі з 26 дітей з помірною БА [70], і не виявили жодної різниці щодо первинної оцінки легеневого індексу, але було виявлено покращення ПШВ у групі будесоніду в порівнянні з групою плацебо. Проте число пацієнтів було дуже маленьким, і оцінка ПШВ, як правило, є недостатньо надійним показником у дітей молодшого віку [71].

Два інших рандомізованих сліпих дослідження охопили більшу групу пацієнтів і більш ретельно досліджували ефект додавання 2 мг будесоніду за допо- могою небулайзера до преднізону у дітей з помірною і тяжкою БА [72, 73]. У дослідження Sung et al. було включено 44 дітей з помірною та тяжкою астмою. У обох групах пацієнтів не було ніякої різниці щодо легеневого індексу. В інше дослідження Upham et al. було включено 180 дітей з помірним та тяжким перебігом БА. Не було різниці між двома групами в оцінці за шкалою астми [25] протягом 2 год після втручання або в частоті госпіталізації чи тривалості перебування у ВНД. Було важко зробити узагальнений висновок з цих досліджень про те, чи додавання ІКС до СКС у стандартній терапії загострення БА зробить лікування ефективнішим, чи ні [74].

Окрім того, кількість досліджених пацієнтів у ході цих досліджень була дуже малою, що не дає змогу провести аналіз підгруп. Таким чином, щоб дослідити це питання, нами нещодавно було проведено більш масштабне сліпе рандомізоване дослідження [19]. Ми виявили, що немає жодної переваги від додавання будесоніду за допомогою небулайзера (1 500 мкг) при лікуванні помірного та тяжкого загострення БА у дітей віком 2–12 років. Однак, коли ми розглянули лише підгрупу дітей з тяжким загостренням БА, будесонід значно зменшив частоту госпіталізації цих хворих і знизив оцінку за шкалою астми, що вказує на цінність такого підходу. Необхідне проведення подальших досліджень, орієнтованих на пацієнтів з тяжким загостренням БА.

Висновки

СКС відіграють важливу роль у лікуванні гострих нападів БА у ВНД, а також після виписки з відділення. Подальше дослідження є вкрай необхідним, для того щоб пролити світло на використання ІКС у таких пацієнтів, визначити їх оптимальну дозу і тривалість призначення, а також їх використання з СКС. Окрім того, необхідні додаткові дослідження щодо безпеки пероральних КС для домашнього використання у разі загострення БА.

Реферативний огляд статті Abdullah A. Alangari «Corticosteroids in the treatment of acute asthma», Ann Thorac Med. 2014 Oct-Dec; 9(4): 187-192; doi: 10.4103/1817-1737.140120 підготувала Христина Ключківська.

Повну версію статті дивіться на сайті: https://www.ncbi.nlm.nih.gov

Журнал «Клінічна імунологія. Алергологія. Інфектологія.» Спецвипуск № 2 2017

Актуальна тема: Цикл «Жизненно необходимые препараты ВОЗ». Метилпреднизолон