0 %

Цикл «Жизненно необходимые препараты ВОЗ». Метилпреднизолон Головна сторінка теми

Современные возможности оптимизации глюкокортикоидной терапии в ревматологии: мнение экспертов

29.12.2016

Системное применение глюкокортикоидов (ГК) является важным компонентом комплексной терапии ревматоидного артрита (РА) и одним из основных подходов к лечению тяжелых инвалидизирующих или потенциально смертельных заболеваний: системной красной волчанки (СКВ), большинства форм системных васкулитов, идиопатических воспалительных миопатий.

Современные аспекты механизма действия, номенклатуры и применения ГК при ревматических заболеваниях

профессор кафедры терапии и ревматологии Национальной медицинской академии последипломного образования им. П.Л. Шупика, доктор медицинских наук

Шуба Н.М.

ГК на протяжении многих лет являются одними из наиболее широко используемых в ревматологии лекарственных средств. Препараты этой группы обладают выраженными противовоспалительными и иммуносупрессивными свойствами. В настоящее время установлена роль геномного и негеномного (рецепторопосредованного) эффектов в реализации молекулярного механизма действия ГК. Оба эффекта проявляются в зависимости от используемой дозы препаратов, и изучение механизмов, обусловливающих отличия в противовоспалительной и иммуномодулирующей активности ГК при назначении их больным в различных дозах (низких, средних/высоких и как пульс-терапии), позволило разработать дифференцированный подход к проведению данного вида терапии с учетом нозологии и степени тяжести заболевания. В этом аспекте важным для практических врачей является знание номенклатуры доз ГК, которая определяет показания к их применению и возможные побочные реакции. Данная номенклатура (дозы указаны в преднизолоновом эквиваленте) включает низкие (≤7,5 мг/сут), средние (>7,5 – ≤30 мг/сут), высокие (>30 – ≤100 мг/сут), очень высокие (>100 мг/сут) дозы ГК, а также дозы для пульс-терапии (250-1000 мг/сут).

Низкие дозы пероральных ГК не оказывают негеномных эффектов, характеризуются невысокой частотой развития побочных реакций и используются обычно для поддерживающего лечения ревматических заболеваний. При применении средних доз наблюдаются незначительные негеномные эффекты, а выраженность побочных реакций имеет дозозависимый характер. Средние дозы ГК назначаются на начальных этапах лечения первично-хронических ревматических болезней, например РА.
Применение ГК в высоких дозах характеризуется некоторым усилением выраженности негеномных эффектов и повышением риска развития серьезных побочных реакций при длительном (1,5-2 мес) применении. Высокие дозы ГК используются на начальных этапах лечения подострых заболеваний, не угрожающих жизни обострений системных заболеваниях соединительной ткани (СЗСТ) или РА.

Показаниями к применению очень высоких доз ГК являются острые ревматические заболевания или угрожающие жизни обострения СЗСТ. Данная тактика сопряжена с выраженным негеномным эффектом, высоким риском развития серьезных побочных реакций и применяется только на самых первых этапах лечения острых заболеваний (острое и тяжелое течение РА), а также при угрожающих жизни обострениях системных васкулитов и СЗСТ.

Максимальный негеномный эффект достигается при использовании пульс-терапии, предполагающей быстрое, в течение 30-60 мин, внутривенное введение больших доз ГК (метилпреднизолона, 1000 мг/сут) на протяжении 3 дней. Этот метод используется при остром или угрожающем жизни течении системных васкулитов, СЗСТ и РА. Следует отметить, что при краткосрочном применении пульс-терапии серьезные побочные эффекты наблюдаются относительно редко, и, как показывает клинический опыт, даже за такой короткий промежуток времени данная тактика обеспечивает купирование острого процесса в дебюте заболевания, что дает возможность последующего перехода на поддерживающие дозы препарата.

На современном этапе особая роль отводится применению ГК в дебюте РА в качестве мост-терапии для обеспечения быстрого противовоспалительного и иммуномодулирующего действия в период, когда эффект от использования базисных препаратов еще не достигнут. На протяжении последних лет были изучены эффекты различных схем применения ГК в дебюте РА, включая использование в виде одноразовых инъекций в высоких дозах, а также в качестве препаратов базисной терапии заболевания, что значительно расширило возможности индивидуализации данного вида терапии. Однако наиболее оптимальной лечебной тактикой на начальных этапах РА сегодня считается назначение в течение нескольких недель комбинации синтетических ГК и противоревматических препаратов, модифицирующих течение болезни, являющихся средствами базисной терапии РА.

В настоящее время наряду с разработкой подходов, увеличивающих эффективность ГК-терапии ревматических заболеваний, особое внимание уделяется повышению ее безопасности. Одним из перспективных направлений в этой области является использование низкодозовой терапии ГК, в отношении которой получены данные о наличии болезньмодифицирующего эффекта при РА.

Анализ четырех проспективных исследований (ARS, LDPT, UTRECHT, WOSERACT), проведенный J. Silva и соавт. в 2006 г., а также результаты исследований группы COBRA, занимающейся изучением эффектов ГК при РА, показали, что применение ГК в низких дозах, влияющих на активность воспалительного процесса, значительно снижает риск развития побочных эффектов ГК-терапии. Так, низкодозовая терапия ГК не повышала риск развития остеопороза, сердечной недостаточности и миопатий; способствовала уменьшению риска развития ГК-индуцированной артериальной гипертензии (АГ); практически не подавляла секрецию гонадотропных гормонов и существенно не влияла на половую функцию. Аваскулярный некроз кости при назначении низких доз ГК являлся редким побочным эффектом. Важно, что в исследованиях не было отмечено случаев развития катаракты и глаукомы у пациентов без факторов риска, а также случаев возникновения гастроинтестинальных кровотечений. На основании результатов анализа авторами исследования были сделаны выводы о том, что низкодозовая ГК-терапия является относительно безопасной.

Крайне важным является получение данных о том, что рациональное использование ГК в оптимальных дозах в качестве мост-терапии у пациентов с ранним артритом оказывает минимальное воздействие на костную массу. Так, в исследовании M. Ibanez и соавт. (2010) было показано, что кумуляция ГК может ассоциироваться с повышением минеральной плотности костной ткани в околосуставной области. Установлено, что ГК имеют не только выраженный симптоматический эффект, но в отличие от нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) замедляют эрозивный процесс при РА.

Однако в решении проблемы безопасности ГК важную роль играют не только подбор оптимальной дозы, но и правильный выбор препарата. Анализ частоты развития побочных эффектов применения ГК, часто использующихся в клинической практике, показывает, что наиболее неблагоприятным профилем безопасности обладают триамцинолон и дексаметазон, для которых характерны высокая частота развития синдрома Иценко-Кушинга, возникновения пурпуры, активации инфекционных процессов. Кроме того, при использовании триамцинолона отмечается высокий риск развития миопатий, а терапия дексаметазоном в большей степени, чем прием других ГК, ассоциируется с возникновением изменений со стороны психики, развитием стероидного диабета, остеопороза и снижением функции коры надпочечников.

В настоящее время наиболее оптимальным выбором при проведении ГК-терапии ревматических заболеваний считается метилпреднизолон, при применении которого наблюдается более низкая частота всех вышеперечисленных побочных эффектов даже по сравнению с преднизолоном, широко используемым в клинической практике. Благодаря благоприятному профилю безопасности именно этот препарат был выбран как для изучения эффектов пульс-терапии в клинических исследованиях, так и для внедрения данного метода в клиническую практику.

Метилпреднизолон (Медрол, Pfizer) – один из наиболее хорошо изученных представителей группы ГК, который использовался в клинических исследованиях в разных режимах – от низкодозовых до пульс-терапии. Так, в исследовании BARFOT длительное (в течение 2 лет) применение низких доз метилпреднизолона в сочетании с базисной терапией раннего РА способствовало более быстрому наступлению ремиссии, которая ассоциировалась с уменьшением деструкции кости на протяжении 4 лет наблюдения. В исследовании STIVEA метилпреднизолон в высоких дозах (80 мг/сут) использовали у пациентов с очень ранним воспалительным полиартритом в течение 3 нед, что способствовало отдалению сроков назначения препаратов базисной терапии и предотвращению перехода острого полиартрита в РА в 20% случаев. В исследовании SAVE, в котором метилпреднизолон применяли в виде однократной инъекции (120 мг/сут), в очередной раз была показана важность назначения ГК на самых ранних стадиях РА. Так, положительный эффект такой терапии наблюдался в подгруппе пациентов с длительностью течения заболевания не более 8 нед.

На сегодня накоплен опыт использования метилпреднизолона в пульс-терапии системных васкулитов, волчаночного нефрита и других тяжелых заболеваний. В исследовании, проведенном Y. Kamata и соавт. (2005), наблюдался положительный эффект на фоне использования пульс-терапии метилпреднизолоном при заболеваниях соединительной ткани и сопутствующей легочной гипертензии.

В другом исследовании с участием пациентов с воспалительными миопатиями и наличием гистологических признаков миокардита, клинически проявлявшегося симптомами сердечной недостаточности, развитием аритмий и инфаркта миокарда, была использована схема, включившая пульс-терапию метилпреднизолоном (Солу-Медрол, Pfizer) в первые 3 дня и последующий прием иммуносупрессоров и преднизолона в поддерживающей дозе. Такая тактика обеспечила купирование клинических кардиоваскулярных симптомов через 2 мес наблюдения, а через 6 мес лечения снижение выраженности воспалительного процесса в миокарде было подтверждено результатами МРТ (Y. Allonore et al., 2006).

Рекомендации EULAR по использованию системных ГК и их отражение в реальной клинической практике

заведующий кафедрой внутренних болезней № 2 Белорусского государственного медицинского университета, доктор медицинских наук, профессор

Сорока Н.Ф.

Рекомендации EULAR по проведению ГК-терапии у пациентов с ревматическими заболеваниями были разработаны с целью обеспечения более безопасного использования ГК в повседневной клинической практике. Представленные рекомендации основываются как на данных исследований, так и на мнении экспертов; безусловно, для их уточнения требуется проведение дополнительных клинических исследований.

1. Больной должен быть проинформирован о возможных побочных эффектах ГК-терапии перед началом ее проведения.
2. Выбор стартовой дозы препарата, а также дальнейшей тактики при длительной ГК-терапии осуществляется с учетом вида ревматического заболевания, активности патологического процесса, наличия факторов риска и особенностей индивидуального ответа пациента на лечение; время приема ГК может быть важным ввиду циркадного ритма активации коры надпочечников.

Примером является низкая эффективность ГК-терапии при анкилозирующем спондилоартрите (болезни Бехтерева) и ее выраженный положительный эффект при серонегативных (периферических) спондилоартритах.

Что касается времени приема ГК, то оптимальным является утренний прием, однако, как показывает клинический опыт, при лечении ревматической полимиалгии лучший эффект обеспечивается при распределении дозы препарата на два приема (утром и вечером); при этом наиболее предпочтительным препаратом является метилпреднизолон.
3. При рассмотрении целесообразности назначения ГК следует учитывать наличие сопутствующих заболеваний и факторов риска возникновения побочных реакций, а также необходимость терапевтических вмешательств с целью их предупреждения.

Следует отметить, что даже при отсутствии факторов риска выбор препарата для проведения ГК-терапии крайне важен, поскольку это позволяет предотвратить большое количество серьезных побочных эффектов. В связи с этим особое внимание следует обратить на метилпреднизолон (Медрол), высокая безопасность которого обусловлена особенностями строения его молекулы: наличие в ней метильной группы обеспечивает безопасность в отношении гастроинтестинальных осложнений, а отсутствие атома фтора – более безопасное внутрисуставное введение. Кроме того, метилпреднизолон в меньшей степени влияет на функцию надпочечников и обладает более высокой по сравнению с преднизолоном глюкокортикоидной активностью.
4. При длительной ГК-терапии дозы препаратов должны быть минимальными, а в случае ремиссии или низкой активности заболевания целесообразным является уменьшение дозы.
5. В зависимости от индивидуального риска пациента, дозы и длительности приема ГК во время лечения следует проводить мониторирование показателей массы тела, АГ, внутриглазного давления, уровня липидов крови и глюкозы, наличия периферических отеков, развития симптомов сердечной недостаточности.

Напомню, что использование метилпреднизолона для инъекций (Солу-Медрол) значительно повышает безопасность лечения, в связи с чем позволяет проводить ГК-терапию даже высокими дозами в условиях дневного стационара, что значительно сокращает расходы, связанные с госпитализацией пациентов.
6. При начальной терапии преднизоном в дозе ≥7,5 мг/сут и при продолжительности лечения более 3 мес необходимо назначить препараты кальция и витамина D. Антирезорбтивная терапия бисфосфонатами с целью профилактики ГК-индуцированного остеопороза должна основываться на оценке факторов риска, в том числе на данных исследования минеральной плотности костной ткани.
7. Пациентам, получающим ГК и неселективные НПВП, следует проводить гастропротекторную терапию либо использовать альтернативное лечение селективными ингибиторами ЦОГ-2.
Следует подчеркнуть, что исследования по оценке гастропротекторных мероприятий у пациентов, принимающих ГК, не проводились, поэтому на сегодня важным в профилактике гастроинтестинальных осложнений при сочетанном применении ГК и НПВП является использование наиболее безопасных средств, в частности метилпреднизолона (Медрола).
8. Всем пациентам, получавшим ГК-терапию более 1 мес, при наличии показаний к хирургическому вмешательству необходимо проводить адекватную заместительную терапию с целью компенсации возможной недостаточности надпочечников.
В нашей практике при запланированном оперативном вмешательстве у пациентов мы назначаем инфузии Солу-Медрола 125 или 250 мг/сут до операции и 125 мг – на следующий день после вмешательства.
9. Прием ГКС во время беременности не сопряжен с дополнительным риском для матери и ребенка.
Предпочтительными препаратами для пациенток данной категории являются метилпреднизолон и преднизолон. Эти препараты интенсивно метаболизируются в плаценте, попадая в кровоток плода в незначительных концентрациях (10% от принятой дозы), тогда как концентрации дексаметазона в крови плода могут быть достаточно высокими, в связи с чем его применение является целесообразным в случаях необходимости стимуляции созревания легких у плода и при уверенности, что ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.
10. У детей, принимающих ГК, следует регулярно оценивать рост, а в случае его задержки – назначать заместительную терапию соматотропином.

На современном этапе использование ГК остается важным направлением в лечении ревматических заболеваний, требующим своевременного выявления факторов риска и тщательного мониторинга состояния пациентов в ходе лечения, а также строгого выполнения рекомендаций по рациональному применению этих препаратов. Эти меры будут способствовать повышению безопасности долгосрочной ГК-терапии, увеличению продолжительности и улучшению качества жизни пациентов с ревматическими заболеваниями.