3 квітня, 2019
Выбор стартовой антибиотикотерапии при лечении инфекций мочевыводящих путей у женщин в зависимости от менопаузального статуса
Эффективная стартовая антибиотикотерапия инфекций мочевыводящих путей (ИМП) способствует снижению и частоты возникновения данной патологии, и распространенности резистентных штаммов возбудителей. В большинстве руководств по ведению пациенток с ИМП не предусмотрена дифференциация лечения в зависимостиот менопаузального статуса.
Предлагаем вашему вниманию обзор статьи P. Miotla, K. Romanek-Piva, M. Bogusiewicz et al., в которой представлены результаты сравнительной оценки устойчивости к антибиотикам уропатогенов, идентифицированных у женщин впре- и постменопаузе.
ИМП очень часто диагностируются у пациенток в любом возрасте. По данным литературы, у каждой третьей женщины до 24 лет наблюдался по меньшей мере один эпизод ИМП, требующий назначения антибактериальной терапии. Риск возникновения ИМП в течение жизни у женщин составляет > 50% и в 14 раз выше, чем у мужчин (Robinson et al.). В большинстве случаев у женщин инфекция ограничивается на уровне мочевого пузыря, однако клинические проявления могут варьироваться от легкого неосложненного цистита до тяжелого уросепсиса. Наиболее распространенными симптомами ИМП у пациенток в пременопаузе являются императивные позывы, учащенное мочеиспускание и дизурические явления. Эти симптомы очень схожи с таковыми, наблюдаемыми у лиц с гиперактивностью мочевого пузыря, что обусловливает необходимость дифференциальной диагностики. Больные ИМП постменопаузального возраста могут жаловаться на ноктурию, общее недомогание, недержание мочи или специфический запах мочи.
Самостоятельно заполняемые опросники для клинической диагностики неосложненного цистита (шкала симптомов острого цистита Acute Cystitis Symptom Score, ACSS) могут быть весьма полезным инструментом обследования при ИМП. Большинство больных первоначально обращаются к терапевтам или семейным врачам. Поэтому крайне важно, чтобы врач общей практики мог своевременно диагностировать и назначить адекватное лечение ИМП, с учетом эпидемиологических данных о чувствительности уропатогенов к антибактериальным агентам.
К распространенным факторам риска развития ИМП относятся:
- сексуальная активность;
- общее состояние здоровья;
- наличие сахарного диабета;
- беременность;
- перенесенные в прошлом ИМП.
У лиц в постменопаузе дополнительными причинами повышения риска возникновения ИМП являются анатомические (цистоцеле, пролапс матки), функциональные (нарушения мочеиспускания, недержание мочи) и гормональные (атрофия слизистой влагалища вследствие гипоэстрогении) изменения.
Цель исследования состояла в сравнительной оценке наиболее частых этиологических агентов неосложненных ИМП и их устойчивости к антибиотикам у женщин с различным гормональным статусом – в пре- и постменопаузе. Полученные результаты должны облегчить клиницистам принятие решения об эффективной стартовой терапии.
Материалы и методы исследования
В ходе работы были проанализированы 4453 образца мочи женщин, обратившихся за амбулаторной медицинской помощью по поводу симптомов ИМП. Результат анализа трактовался как положительный при выявлении ≥ 105колониеобразующих единиц (КОЕ)/мл. Для определения устойчивости и чувствительности выделенных уропатогенов к антибактериальным препаратам использовали диско-диффузионный метод. Тестировали следующие антибиотики: ампициллин (10 мкг), триметоприм/сульфаметоксазол (11,25 мкг/23,75 мкг), ципрофлоксацин (5 мкг), амоксициллин/клавулановая кислота (20 мкг/10 мкг), нитрофурантоин (100 мкг), цефалексин (30 мкг) и цефуроксим (30 мкг). Штаммы, продуцирующие β-лактамазы расширенного спектра (БЛРС), определяли методом цепной полимеразной реакции. Изоляты других микроорганизмов идентифицировали с применением стандартных методик.
Женщины с монобактериальной инфекцией были распределены на группы в зависимости от менопаузального статуса: в пременопаузе (средний возраст 32,2 ± 5,1 года; n = 2748) и постменопаузе (средний возраст 61,3 ± 7,8 года; n = 1705). Разница общей антибактериальной резистентности была рассчитана для всех патогенов, кроме того, отдельно произведен расчет для шести наиболее распространенных возбудителей.
Результаты и их обсуждение
В общей выборке наиболее часто определялись следующие возбудители: Escherichia coli (65,5%), Enterococcus faecalis(12,2%), Klebsiella pneumoniae (4,7%) и Proteus mirabilis (4,2%). Показатели распространенности уропатогенов у обследованных по группам представлены в таблице 1.
В отличие от результатов ранее опубликованных исследований в данной работе получены иные показатели распространенности уропатогенов, вызывающих неосложненные ИМП. Так, А. Ronald (2003) сообщал о том, что E. coli является причиной более чем 80% всех случаев ИМП. Этот показатель выше по сравнению с результатами данного исследования (65,5%). Также в литературных источниках имеются сведения, что S. saprophyticusопределяется у 5-15% пациентов с ИМП, тогда как в настоящем исследовании этот микроорганизм высеян лишь в 1% образцов мочи.
Данные относительно антибактериальной резистентности в исследуемых группах приведены в таблице 2. Обнаружено, что устойчивость к антибиотикам повышается с возрастом пациенток и зависит от менопаузального статуса (корреляция статистически значима для всех классов препаратов). Следует подчеркнуть, что резистентность к ампициллину превысила 40% независимо от периода менопаузы. Согласно полученным результатам, ципрофлоксацин, один из наиболее часто предписываемых при ИМП препаратов, оказался неэффективным у четверти женщин постменопаузального возраста.
Обнаружено, что в постменопаузе значительно чаще высеваются БРЛС-продуцирующие штаммы E. coli. Авторы отметили, что большинство этих микроорганизмов резистентны к ампициллину, цефалексину и цефуроксиму у женщин как в пре-, так и в постменопаузе. Уровни резистентности БЛРС-продуцирующей E. coli к нитрофурантоину в пре- и постменопаузе составили 11,5 и 21,7% соответственно. Также определены высокие показатели устойчивости БРЛС-продуцирующих штаммов K. pneumoniae ко всем классам протестированных антибиотиков в группе пациенток постменопаузального возраста. Результаты определения уровней резистентности наиболее распространенных уропатогенов к исследуемым антибактериальным средствам приведены в таблице 3.
AMP – ампициллин, SXT – триметоприм/сульфаметоксазол, CIP – ципрофлоксацин, AMC – амоксициллин/клавулановая кислота, NIT – нитрофурантоин, LEX – цефалексин, CXM – цефуроксим; н/д – нет данных.
Эффективность эмпирической антибиотикотерапии в значительной мере зависит от уровня локальной резистентности возбудителей. На сегодняшний день отмечается глобальная тенденция к повышению устойчивости микроорганизмов к большинству антибиотиков. Адекватная стартовая терапия способствует предотвращению распространения резистентных штаммов. Hooton et al. еще в 2004 г. предположили, что увеличивающееся применение фторхинолонов приведет к снижению эффективности данного класса препаратов.
В многоцентровом международном исследовании Antimicrobial Resistance Epidemiological Survey on Cystitis (ARESC, 2009) изучалась распространенность патогенов и их чувствительность к антибиотикам у женщин с циститом. Согласно его результатам, E. coli была выделена в большинстве (76,7%) образцов мочи. Вследствие высокой распространенности штаммы E. coli оказывали большое влияние на формирование лекарственной устойчивости во всей популяции. Поэтому авторы вышепредставленного исследования сосредоточили внимание на изучении резистентности E. coli. Таковая также являлась преобладающим уропатогеном и культивировалась в 65,5% всех образцов мочи. Отмечено, что E. coli значительно чаще (69,6%) выделялась у лиц в постменопаузе, чем в пременопаузе (63,0%).
В ходе исследования было обнаружено, что ампициллин является наименее эффективным в лечении ИМП – > 50% выделенных микроорганизмов оказались устойчивыми к данному антибиотику. Кроме того, резистентность E. coli к ампициллину была значительно выше (53,8%) в группе лиц в постменопаузе. Впрочем, у женщин пременопаузального возраста этот препарат также неэффективен – 47% всех штаммов E. coli устойчивы к его действию. Аналогичные данные были получены в исследовании Chlabicz et al. (2011), согласно результатам которого уровень резистентности E. coli к ампициллину составил 40%.
Naber et al. рекомендовали при ИМП терапию ко-тримоксазолом (160/800 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней) в регионах, в которых уровень резистентности E. coli к данному антибиотику < 20%. Согласно результатам представляемого в статье исследования, показатель резистентности всех возбудителей к ко-тримоксазолу превысил 27% у женщин постменопаузального возраста. Необходимо отметить, что устойчивость E. coli к этому препарату находилась на уровне 19,6 и примерно 26% у лиц в пре- и постменопаузе соответственно. Следовательно, эмпирическое лечение ко-тримоксазолом у лиц с неосложненными ИМП нецелесообразно, поскольку такая терапия оказалась неэффективной у четверти женщин в постменопаузе.
В соответствии с результатами настоящего исследования общая бактериальная резистентность к ципрофлоксацину была значительно выше (24,2%) в группе женщин в постменопаузе по сравнению с таковыми в пременопаузе (10,8%). Уровень резистентности штаммов E.coli к этому антибиотику был равен 10,7 и 22,7% соответственно. Прямое сравнение результатов исследований ARESC и P. Miotla et al. (независимо от менопаузального статуса) свидетельствует о повышении резистентности E.coli к ципрофлоксацину. По результатам исследования ARESC E. coliпроявляла чувствительность к ципрофлоксацину в 91,7% участвующих стран. Семь лет спустя Stefaniuk et al. сообщили о сформировавшейся устойчивости к ципрофлоксацину более чем у 24% штаммов E. coli при неосложненных ИМП и более 41% – при осложненных. В исследовании P. Miotla et al. обнаружено, что резистентность всех уропатогенов к ципрофлоксацину была > 24% в группе лиц постменопаузального возраста; в то же время у пациенток в пременопаузе этот антибактериальный препарат был неэффективным только в 11% случаев. Таким образом, почти 10,7 и 23% изолированных штаммов E.coli были устойчивы к ципрофлоксацину в группах лиц в пре- и постменопаузе соответственно. Эти результаты аналогичны таковым, опубликованным Stefaniuk et al. (2016). На основании изложенного можно предположить, что ципрофлоксацин следует применять с осторожностью для эмпирической терапии ИМП у женщин в постменпаузе даже при неосложненном течении.
Крупное национальное исследование (2002-2011) было организовано в США с целью анализа предписаний врачей на амбулаторном приеме женщинам с неосложненными ИМП. Оказалось, что чаще всего назначались фторхинолоны. Исследователи пришли к выводу, что злоупотребление этими препаратами должно быть сокращено, что снизит риск формирования резистентности к данной группе антибиотиков в будущем. Кроме того, применение ципрофлоксацина может привести к повреждению коменсальной микрофлоры. Так, у лиц с неосложненными ИМП, получавших ципрофлоксацин, отмечено значительное снижение доли Bifidobacterium, Alistipes и филума Firmicutes в кишечном биотопе. Восстановление нормальной микробиоты кишечника происходило в течение месяца после окончания лечения антибиотиком. Доказано, что существуют различия коменсальной микрофлоры мочевыводящих путей у здоровых женщин и пациенток с урологической патологией. С учетом этого факта была предложена терапевтическая тактика, включающая интравезикальное введение пробиотиков для снижения и частоты ИМП, и уровня лекарственной резистентности.
В представляемом исследовании уровни общей резистентности возбудителей к амоксициллину с клавулановой кислотой равнялись 12,3 и 18,9% у женщин в пре- и постменопаузе соответственно. Более чем 13% изолятов E. coliпроявили устойчивость к этому антибактериальному агенту у лиц постменопаузального возраста. Согласно результатам ранее проведенного исследования (Hooton T. M. et al., 2004), уровень резистентности микроорганизмов к амоксициллину/клавулановой кислоте варьировался от 1,2 до 9,6%.
В исследовании P. Miotla et al. уровни устойчивости к нитрофурантоину всех уропатогенов и E. coli, в частности у женщин в пременопаузе составляли 8,9 и 7,8% соответственно. В группе пациенток постменопаузального возраста число резистентных штаммов E.coli было большим вдвое (15,7%). Эти результаты согласуются с таковыми, полученными Naber et al.; ученые пришли к выводу, что уровень резистентности E. coli к нитрофурантоину у женщин в пременопаузе < 10%. С учетом этих данных рекомендация касательно терапии неосложненных ИМП у женщин в пременопаузе нитрофурантоином в течение 5 дней является обоснованной.
Относительно низкие уровни резистентности E. coli получены при тестировании цефалексина в обеих группах (5% – в пременопаузе и 8,9% – в постменопаузе). Показатели общей резистентности к данному антибиотику были выше (8,4 и 13,5% соответственно), что обусловлено повышенной устойчивостью БРЛС-продуцирующих штаммов E. coli и K. pneumoniae.
В соответствии с данными Schito et al. (2009) уровень резистентности для цефуроксима штаммов E.coli, выделенных из образцов мочи в общей популяции, составляли 2,2%. В описанном в статье исследовании уровень устойчивости всех уропатогенов к цефуроксиму был значительно выше (10,8%) в группе пациенток в постменопаузе по сравнению с женщинами в пременопаузе (5,7%). Было обнаружено, что устойчивыми к цефуроксиму оказались 2,8% штаммов E. coli у лиц в пременопаузе и 4,7% – в постменопаузе.
Следует отметить, что поскольку атрофия слизистой мочеполового тракта вследствие истощения эстрогенов способствует прогрессированию ИМП, рекомендуется местное применение эстрогенных препаратов в качестве дополнительного лечения ИМП у пациенток в постменопаузе.
Выводы
В ходе проведенного P. Miotla et al. исследования обнаружено повышение резистентности бактериальных уропатогенов к часто назначаемым антибактериальным препаратам. Устойчивость возбудителей ко всем исследуемым антибиотикам была значительно выше в группе пациенток постменопаузального возраста. На основании полученных результатов авторы пришли к выводу, что необходимо избегать применения ампициллина, ципрофлоксацина и триметоприма/сульфаметоксазола при лечении ИМП у женщин в постменопаузе.
В качестве препаратов выбора для стартовой терапии в постменопаузальном периоде могут быть рекомендованы цефалоспорины, в частности цефалексин или цефуроксим.
Подготовила Виктория Лисица
По материалам: P. Miotla, K. Romanek-Piva, M. Bogusiewicz et al. Antimicrobial Resistance Patterns in Women with Positive Urine Culture: Does Menopausal Status Make a Significant Difference? BioMed Research International Vol. 2017, Article ID4192908
МАЗЖ № 2, 2018