23 грудня, 2019
Веногепанол 1000 у лікуванні хронічних захворювань вен: клінічне дослідження
Венозні розлади відомі із часів Гіппократа, який зафіксував клінічний випадок набряку та виразкування нижньої кінцівки, що посилювалися при перебуванні у вертикальному положенні. Пропоноване батьком медицини лікування цього хворого передбачало пункцію вени з подальшою компресією (Illig K. et al., 2009). У 1544 р. іспанський анатом Vassaseus описав клапани вен та їхні функції (Bradbury A. et al., 1999). Утім, хронічні захворювання вен (ХЗВ) часто опиняються поза увагою лікарів через недооцінку останніми важливості цієї проблеми та неможливість розпізнати всі прояви первинних і вторинних розладів венозного кровотоку.
За даними різних авторів, варикозне розширення вен діагностується в 5-65% дорослого населення (Beebe-Dimmer J.L. et al., 2005; Rabe E. et al., 2012).
Найчастішими проявами ХЗВ є телеангіектазії, утворення венозної сітки та варикозне розширення вен. Термін «хронічна венозна недостатність» (ХВН) описує стан венозної системи нижніх кінцівок, за якого основною характеристикою є стійка амбулаторна венозна гіпертензія, що спричиняє біль, набряк, зміни шкіри, виразкування.
Факторами ризику ХВН є похилий вік, жіноча стать, сімейний анамнез варикозного розширення вен, ожиріння, вагітність, флебіт, попереднє пошкодження кінцівки (Scott T. E. et al., 1995; Jawien A., 2003). З ураженням вен асоціюються також певні поведінкові та професійні шкідливості на кшталт тривалого стояння або сидіння впродовж робочого часу (Jawien A., 2003; Lacroix P. et al., 2003).
З клінічного погляду, ХЗВ являють собою спектр патологічних станів від простих телеангіектазій до тяжких стадій хвороби з виразкуванням і фіброзуванням шкіри. Основні симптоми ХЗВ – розширення вен, набряк, біль у ногах і зміни шкірного покриву ураженої кінцівки. Набряк при ХЗВ зазвичай розпочинається в навколокісточковій ділянці та поширюється вгору. Що стосується дискомфорту у ногах, то його переважно описують як відчуття важкості або свербіння після тривалого перебування у вертикальному положенні, яке минає після підйому кінцівки. Шкірні зміни, що супроводжують венозні розлади, включають гіперпігментацію внаслідок відкладення гемосидерину й екзематозний дерматит. У дермі та підшкірній жировій клітковині може розвиватися ліподерматосклероз – підвид фіброзування (Eberhardt R. T., Raffetto J. D., 2014).
Стартовою ланкою патогенезу ХЗВ є венозна гіпертензія, яка в більшості випадків асоціюється з незадовільним функціонуванням клапанів вен і формуванням рефлюксу крові (Mansilha A., Sousa J., 2018). У здорових осіб кров піднімається по венах нижніх кінцівок за допомогою так званої м’язової помпи гомілок (Padberg F., 2001). Неефективна робота цієї помпи внаслідок тривалого сидіння/стояння, низького рівня фізичної активності, ожиріння призводить до постійного надмірного накопичення крові у венах. Ця венозна гіпертензія запускає хибне коло змін тонусу судин і запальних явищ, які є підґрунтям ХЗВ (Bergan J., 2007). Біомеханічні зміни у венах, їхніх стінках і клапанах спричиняють вивільнення й активацію ферментів, здатних руйнувати позаклітинний матрикс, що, своєю чергою, активує лейкоцитарну інфільтрацію та запалення (Pocock E. S. et al., 2014). Дисфункція ендотелію вен супроводжується гіпертрофією лейоміоцитів та ендотеліальних клітин, компенсаторним розростанням позаклітинного матриксу. Показано, що у варикозних венах зростає рівень судинного ендотеліального фактора росту, фактора росту фібробластів β, ангіотензину‑2, ендотеліну‑1 тощо, які спричиняють порушення нормальної структури венозної стінки (Howlader M. H., Coleridge Smith P. D., 2004; Kowalewski R. et al., 2009; Traub O., Berk B. C., 1998). У ході проліферації лейоміоцити вен втрачають скоротливість й інші функціональні здатності, відповідно, не можуть у повному обсязі підтримувати тонус судин в умовах хронічного високого тиску. Знижена еластичність і підвищена жорсткість варикозних вен робить їх неспроможними підтримувати цілісність та нормальну форму (Xiao Y. et al., 2009; Badier-Commander C., 2001).
В умовах нормального кровотоку лейкоцити «котяться» вздовж вен, зберігаючи круглу форму, не утворюючи псевдоподії та продукуючи невелику кількість молекул адгезії (Moazzam F. et al., 1997; Fukuda S., Schmid-Schönbein G.W., 2003). Натомість за наявності венозного рефлюксу й інших гемодинамічних змін активується адгезія лейкоцитів до судинної стінки із розвитком запальної реакції (Bergan J., 2007; Pocock S. et al., 2014). Таким чином, зміни гемодинаміки, хронічна гіпертензія, проліферація лейоміоцитів клітин і підвищена адгезія лейкоцитів створюють в уражених венах прозапальне та протромботичне середовище, внаслідок чого вени розширюються, ущільнюються, стають подовженими та звивистими (Burnand K. G. et al., 1981).
Діагноз ХЗВ встановлюється та підтверджується на основі клініко-етіолого-анатомо-патофізіологічної класифікації CEAP, створеної у ході Американського венозного форуму в 1994 р. та переглянутої 2004 року (Eklof B. et al., 2004). Для діагностики ХЗВ використовуються такі методи, як дуплексне сканування вен, плетизмографія, комп’ютерна та магнітно-резонансна томографія, контрастна венографія, внутрішньосудинне ультразвукове дослідження (Eberhardt R. T., Raffetto J. D., 2014). ХЗВ слід диференціювати з іншими станами, що спричиняють набряк кінцівок і дискомфорт. Передусім необхідно виключити гострі проблеми з боку венозної системи, як-от тромбоз глибоких вен. Іншими причинами схожих скарг можуть бути серцева недостатність, хвороби нирок і печінки, ендокринні розлади, лімфедема, гематома чи пухлина м’яких тканин, компартмент-синдром тощо. Набряки також є побічними ефектами прийому деяких медикаментів: блокаторів кальцієвих каналів, нестероїдних протизапальних препаратів, пероральних цукрознижувальних засобів.
Враховуючи значну розповсюдженість і соціоекономічний вплив ХЗВ, знати клінічні прояви, діагностичні можливості та способи лікування цієї хвороби надзвичайно важливо. Терапевтичними методами, що застосовуються при ХЗВ, є носіння компресійних панчіх, комплекси спеціалізованих вправ, топічні засоби, системна фармакотерапія, інвазивне лікування (склеротерапія, ендовенозна радіочастотна або лазерна абляція, оперативні втручання). Оскільки важливим фактором ризику ХЗВ є ожиріння, здоровий спосіб життя та нормалізація маси тіла є ключовими елементами контролю цього захворювання (Sugerman H. J. et al., 2001).
Знання патофізіологічних механізмів ХЗВ дозволяє зрозуміти цілі та стратегії відповідних терапевтичних втручань. На першій стадії варикозної хвороби (коли є лише невеликі косметичні проблеми) провідні позиції займають флеботоніки, або веноактивні медикаменти, які можуть застосовуватися як перорально, так і топічно. Ці засоби продемонстрували фармакологічну ефективність на тлі хорошого профілю безпеки. Більшість венотоніків є похідними природних флавоноїдів, отриманих із рослин (Martinez-Zapata M.J. et al., 2016).
Ангіопротекторний топічний препарат Веногепанол 1000 (ПАТ НВЦ «Борщагівський ХФЗ»),
що застосовується при варикозному розширенні вен, містить 1000 МО гепарину натрію, 20 мг венорутинолу та 30 мг декспантенолу в 1 г гелю. Гепарин є однією з найчастіше застосовуваних речовин у складі місцевих засобів для терапії ХЗВ та являє собою антикоагулянт прямої дії; він блокує біосинтез тромбіну, активує процес фібринолізу, пригнічує активність гіалуронідази. Гепарин зменшує в’язкість крові та проникність судин, що попереджає виникнення стазу. Адсорбуючись на поверхні мембран ендотелію та клітин крові, перешкоджає адгезії та агрегації тромбоцитів, еритроцитів, лейкоцитів. При місцевому застосуванні чинить антитромботичну, протизапальну та протинабрякову дію.
Венорутинол – біофлавоноїд, що проявляє Р-вітамінну активність, чинить ангіопротекторну, венотонізуючу, протизапальну та протинабрякову дію. Знижує ексудативне запалення в судинній стінці, обмежуючи прилипання до її поверхні тромбоцитів, сприяє підвищенню рівня проникнення кисню в тканини, бере участь в окисно-відновних процесах. Венорутинол зменшує проникність і ламкість стінок капілярів, зміцнює стінки вен та капілярів, підвищує тонус непосмугованих м’язів венозних судин, поліпшує мікроциркуляцію та трофіку тканин, зменшує застійні явища у венах і паравенозних тканинах.
Декспантенол (провітамін В5) за рахунок утворення активного метаболіту – пантотенової кислоти – стимулює процеси регенерації тканин, підвищує міцність колагенових волокон, зберігає пружність та еластичність шкіри, діє як зволожуючий агент, покращуючи гідратацію поверхневих шарів шкіри, усуває сухість, лущення, свербіння шкіри, чинить слабку протизапальну дію. 
У 2016-2017 рр. було проведено багатоцентрове сліпе рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження з вивчення ефективності та переносимості препарату Веногепанол 1000 у пацієнтів із діагнозом ХЗВ у стадії С2S-C3S за класифікацією CEAP.
У дослідження були включені 200 пацієнтів віком 25-65 років, яких рандомізували в групу Веногепанолу (по 7 см стовпчику гелю тричі на добу) або плацебо (гель аналогічного вигляду у тому ж режимі застосування). Лікування проводилося впродовж 30±2 днів. Пацієнти основної групи наносили на уражену ділянку нижньої кінцівки Веногепанол 1000 протягом 30±2 днів. Усі учасники також отримували капіляростабілізуючий препарат на основі есцину.
Первинним критерієм переваги Веногепанолу 1000 над плацебо виступало достовірно більше зменшення суми балів за CIVIQ – опитувальником для пацієнтів з ХВН (Chronic Venous Insufficiency Questionnaire) – в основній групі в порівнянні з контрольною. Вторинними критеріями були зменшення окружності гомілки уражених кінцівок відносно вихідних значень; менша частка пацієнтів із наявними судомами; більша частка пацієнтів, віднесених лікарем до категорії «Терапія ефективна» за низкою показників.
Аналіз суми балів за опитувальником CIVIQ та її динаміки між візитом 4 та візитом 1 виявив, що в групі Веногепанолу 1000 спостерігалося достовірно більше зменшення суми балів в порівнянні з контрольною (рис. 1).
Що стосується вторинних критеріїв ефективності, то під час візиту 4 у пацієнтів основної групи було зафіксовано зменшення окружності лівої гомілки в середньому на 5,61 мм, натомість в учасників групи плацебо – лише на 2,46 мм у порівнянні з даними візиту 1 (різниця достовірна; рис. 2).
Для правої гомілки істотні зміни не спостерігалися, хоч автори відзначили певну тенденцію до зменшення її окружності. У групі Веногепанолу 1000 кількість судом в ураженій кінцівці зменшилася в 4,5 рази, тоді як у контрольній – у 1,9 разу (рис. 3).
Слід зауважити, що в групі Веногепанолу 1000 достовірне зменшення частоти судом було зафіксовано вже на момент візиту 3, натомість у групі плацебо – лише на візиті 4.
Пацієнтів відносили до категорії «Терапія ефективна», якщо внаслідок лікування відбулося зменшення вираженості болю в ураженій кінцівці на 1 одиницю або більше за вербальною шкалою. У групі Веногепанолу 1000 станом на візит 4 терапія виявилася ефективною у 80,4-81% учасників за показниками для правої та лівої кінцівки, а в групі плацебо – лише в 50,9-64,8% відповідно. Порівняння груп дозволило з’ясувати, що в пацієнтів групи Веногепанолу 1000 відбулося статистично достовірне більше зниження болю в ураженій кінцівці порівняно з контрольною групою (рис. 4).
Аналогічна оцінка проводилася для відчуття важкості ніг. За цим критерієм, оціненим у ході візиту 4, терапія Веногепанолом 1000 була ефективна у 85,9% учасників, натомість застосування плацебо – лише у 48% (різниця статистично достовірна; рис. 5).
Отже, результати проведеного клінічного випробування довели переважаючу ефективність препарату Веногепанол 1000 порівняно з плацебо в лікуванні пацієнтів із проявами ХЗВ. Ці висновки ґрунтуються на порівнянні показників суми балів за опитувальником CIVIQ, окружності гомілки уражених кінцівок, вираженості болю та проявів важкості в ногах.
Підготувала Лариса Стрільчук
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 22 (467), листопад 2019 р.