2 квітня, 2019
Сучасні можливості підвищення ефективності цефалоспоринів при лікуванні пневмонії
Від дня відкриття пеніциліну минуло менше 100 років, а ми вже не уявляємо медицину без антибіотиків. Завдяки їм покращилися якість і тривалість життя людей, істотно знизилася смертність від інфекційних захворювань. Однак уже через 3 роки промислового виробництва пеніциліну з’явилися перші повідомлення про стійкість до антибіотиків, а в 1953 р. виникла епідемія дизентерії з множинною лікарською резистентністю. Антибіотикорезистентність зростає прискореними темпами: минає лише кілька років між синтезом нових антибіотиків і розвитком нечутливості до них. Це спричиняє зростання захворюваності та смертності, призводить до збільшення економічних витрат і обмежує можливості лікаря у терапії інфекційних захворювань. На вирішенні цього питання зосереджені зусилля мікробіологів, дослідників-клініцистів, а також фахівців у галузі організації охорони здоров’я.
У повсякденній клінічній практиці лікар будь-якого фаху стикається з труднощами лікування інфекційно-запальних захворювань, викликаних полірезистентними штамами мікроорганізмів. Одним із таких захворювань є негоспітальна пневмонія (НП) – значно поширений і потенційно загрозливий для життя стан. Захворюваність на НП у розвинених країнах становить у середньому 10-12%, варіюючи залежно від віку, статі та соціально-економічних умов досліджуваної популяції [1-4]. Це захворювання є основною причиною смерті від інфекційних захворювань у розвинених країнах, і така статистика не змінюється протягом багатьох років [5, 6].
Серед антибіотиків, що застосовуються нині у клінічній практиці для лікування пацієнтів із пневмонією, одну з провідних позицій посідають цефалоспорини. Це пов’язано з багатьма властивостями препаратів цієї групи: широким спектром антимікробної дії, невеликою частотою резистентності мікроорганізмів, стійкістю до дії β-лактамаз багатьох мікроорганізмів, доброю переносимістю, низькою частотою побічних ефектів, простотою дозування та зручністю застосування.
У клінічну практику ці антибіотики впроваджені понад півстоліття тому. «Народження» цефалоспоринів пов’язане з роботами G. Brotzu, якому в 1945 р. вдалося виділити гриб Cephalosporium acremonium (нині – Acremonium chrysogenum), що проявляв виражену антибактеріальну активність проти грамнегативних і грампозитивних мікроорганізмів. Надалі робочими групами H. Florey і E.P. Abraham від 1955 по 1962 рік з продуктів обміну C. acremonium була виділена бактерицидна субстанція – цефалоспорин С. Вона стала первинною речовиною для отримання 7-аміноцефалоспоринової кислоти – структурної основи цефалоспоринів. Антибактеріальна активність препаратів цієї групи, як і інших β-лактамів, зумовлена гальмуванням синтезу пептидоглікану – структурної основи мікробної клітини [7].
На початку 1980-х років у клінічну практику були введені цефалоспорини ІІІ покоління, які зарекомендували себе як потужні антибактеріальні препарати в лікуванні багатьох тяжких інфекцій.
Відповідно до чинного сьогодні в Україні «Уніфікованого протоколу надання медичної допомоги дорослим хворим на негоспітальну пневмонію», цефалоспорини для парентерального введення є препаратами вибору для лікування пацієнтів з НП ІІІ та ІV групи, що представлено в таблиці.
Ефективність зазначених препаратів є життєво необхідною, оскільки пацієнти, яким вони емпірично призначаються, мають середньотяжкий і тяжкий перебіг захворювання і, відповідно, гірший прогноз. У такому разі питання антибіотикорезистентності постає особливо гостро.
Деякі дослідники повідомляють про зниження чутливості мікроорганізмів до цефалоспоринів ІІІ покоління. Так, Lee та співавт. у своєму епідеміологічному дослідженні показали значне зростання антибіотикорезистентності до цефалоспоринів cеред грамнегативних бактерій, зокрема Escherichia coli та Klebsiella pneumoniae, у 2009 р. порівняно з 2005 р. (10,6 проти 4,3% відповідно), що підтверджують дані Park і співавт. (10,2% у 2010 р. проти 1,2% у 2005 р.) [9, 10].
Стійкість до цефалоспоринів формується за рахунок продукції мікробними клітинами β-лактамаз. Сьогодні відомо понад 300 різновидів цих ферментів, найбільшу загрозу з яких становлять β-лактамази розширеного спектра (БЛРС), що руйнують майже всі цефалоспорини. З метою подолання стійкості мікроорганізмів запропоновано комбінувати антибіотики зі специфічними інгібіторами β-лактамаз [7].
Одним з інгібіторів β-лактамаз є сульбактам (рис.). Сульбактам має власну антибактеріальну активність, переважно проти Acinetobacter spp., частини роду Bacteroides, а також Neisseria gonorrhoeae [14, 15]. Як і інші інгібітори β-лактамаз, він проникає у бактеріальну клітину та викликає інактивацію ферментів бактерій шляхом утворення незворотного зв’язку з β-лактамазами. Це призводить до ацетилювання і подальшого гідролізу утвореного комплексу, дозволяючи антибіотику досягти своєї мішені в бактеріальній клітині [13]. Сульбактам інгібує переважно хромосомальні β-лактамази класів А, С та частково D. Він пригнічує ферменти грамнегативних бактерій – K. рneumoniae, H. influenzae, N. gonorrhoeae, M. catarrhalis, Bacteroides fragilis, E. coli, а також інгібує β-лактамази S. aureus [15]. Сульбактам проявляє вищу стійкість до зміни рН розчину, що означає вищу здатність проникати у тканини при інфекційному процесі, під час якого відбуваються значні зміни кислотності середовища [16].
Перевага комбінації цефалоспоринів з сульбактамом полягає в розширенні антимікробного спектра за рахунок грамнегативних бактерій і додатковій активності проти госпітальних штамів Acinetobacter (44%) та анаеробів, зокрема B. fragilis (90-100%) [11].
У досліженні Ronald N. Jones та співавт. додавання сульбактаму до цефоперазону сприяло розширенню спектра антимікробної активності in vitro, головним чином серед Enterobacteriaceae і Bacteroides. Концентрація сульбактаму 2,0 мкг/мл робила чутливими 22 з 63 резистентних до цефоперазону (мінімальна інгібуюча концентрація – МІК – 64 мкг/мл) штамів E. coli [12].
Подібні результати були отримані H.M. Wexler та співавт. За їх даними, сульбактам як монопрепарат був активний проти 87-90% грамнегативних анаеробів (МІК 32 мкг/мл). Комбінація сульбактам/цефаперазон була ефективна проти представників майже усієї групи B. fragilis та Fusobacterium spp., тоді як цефоперазон як монотерапія не проявляв такої активності [17].
Козлов і співавт. у своєму дослідженні оцінювали ефективність комбінації цефтріаксон/сульбактам проти 528 штамів представників родини Enterobacteriaceae, які продукують різні види БЛРС. Згідно з отриманими даними, протестовані мікроорганізми виявилися чутливими до цефтріаксону в 16,3% випадків, тоді як чутливість до комбінації цефтріаксону і сульбактаму становила 82,9% [18].
Ефективність і безпека комбінації сульбактаму з цефалоспоринами ІІІ покоління також підтверджені результатами клінічних досліджень. У багатоцентровому відкритому контрольованому дослідженні, в якому взяли участь 285 пацієнтів з ізольованими штамами бактерій, резистентних до цефтріаксону та цефоперазону, додавання сульбактаму достовірно підвищило ефективність терапії. Частота повного виліковування та ефективності становили 39,55 та 85,07% у групі цефтріаксон/сульбактам і 36,43 та 79,84% у групі цефоперазон/сульбактам; частота ерадикації збудника дорівнювала 83,58 і 83,72%, а частота несприятливих подій – 7,48 і 7,80% відповідно [19].
Окрім того, були підтверджені ефективність і безпека цефтріаксону/сульбактаму у складі комбінованої терапії з динатрію едетатом або динатрію едетатом/колістином у пацієнтів похилого віку з внутрішньолікарняною та вентиляторною пневмонією, що становить альтернативу карбапенемам при емпіричному виборі препаратів для лікування нозокоміальних інфекцій, викликаних резистентними збудниками.
На фармакологічному ринку України комбінація цефалоспоринів та інгібітора β-лактамаз представлена препаратами Цефтрактам (цефтріаксон 1000 мг, сульбактам 500 мг) і Цефопектам (цефоперазон 1 г і сульбактам 1 г). Комбінація сульбактаму та цефтріаксону в препараті Цефтрактам проявляє активність проти всіх мікроорганізмів, чутливих до цефтріаксону, а саме грампозитивних і грамнегативних бактерій та анаеробних патогенів. Крім того, препарат активний проти мікроорганізмів, стійких до пеніцилінів, цефалоспоринів перших поколінь, аміноглікозидів.
Цефопектам проявляє активність проти всіх мікроорганізмів, чутливих до цефоперазону, а саме грампозитивних і грамнегативних бактерій, особливо Pseudomonas aeruginosa й анаеробних мікроорганізмів. При цьому спостерігається синергізм дії компонентів: зниження приблизно в 4 рази МІК комбінації порівняно з такими для кожного компонента окремо [11].
Таким чином, Цефтрактам і Цефопектам можна використовувати як препарати вибору при лікуванні пацієнтів із пневмонією, які потребують ін’єкційного введення цефалоспоринів і мають високий ризик ускладнень у зв’язку з коморбідною патологією та ймовірністю резистентності збудників до антибіотиків.
Список літератури знаходиться в редакції.
Підготувала Ганна Кирпач
Тематичний номер «Пульмонологія, Алергологія, Риноларингологія» № 1 (46), лютий 2019 р.