21 січня, 2023
Війна та проблема антибіотикорезистентності: комплексні заходи боротьби
Сьогодні антибіотикорезистентність (АБР) зростає до загрозливо високих рівнів у всьому світі. Така поширеність пов’язана з появою нових механізмів стійкості мікроорганізмів до антибактеріальних засобів, які створюють перешкоди для лікування інфекційних захворювань. Ключовою причиною АБР є нераціональне застосування антибактеріальної терапії. В рамках V Міжнародного конгресу Antibiotic resistance STOP, який відбувся під час Всесвітнього тижня поінформованості про антибіотики, провідні світові та вітчизняні експерти обговорили ключові питання боротьби з АБР.
Доктор медичних наук, професор Марина Миколаївна Кочуєва свою доповідь присвятила питанню збереження мікрофлори шлунково-кишкового тракту (ШКТ):
– Загальновідомо, що мікрофлора кишечнику (МК) виконує ряд життєво важливих функцій (захисну, імунну, травну, зокрема метаболічну) та впливає на нейронну діяльність. Захисна роль МК полягає у виробництві протимікробних факторів, наприклад, перекису водню та молочної кислоти, активації місцевої імунної відповіді та сприянні бар’єрної функції кишечнику. Імунна роль полягає у виробництві імуноглобуліну А, контролі локального та загального запалення, а також впливі на кишковий епітелій. Що стосується метаболічної функції МК, її роль вже давно відома і полягає у здатності продукувати вітаміни, здійснювати ферментацію вуглеводів та метаболізм канцерогенних факторів. В останні роки увага медичної спільноти прикута до ролі МК у роботі осі «кишечник – мозок».
Сучасний рівень знань про роль МК у забезпеченні життєдіяльності людини дає змогу порівнювати її з однією із систем організму. Розрізняють нормо- та дисбіоз. Під нормобіозом розуміють фізіологічну рівновагу якісного та кількісного складу МК. Дисбіоз визначають як втрату корисних мікробів, поширення патобіонтів (патогенної мікробіоти) та зменшення різноманітності МК. Клінічні ознаки дисбіозу переважно належать до симптомів ураження органів травної системи. До їх появи може призвести складний комплекс патологічних змін м’язового шару та нервових елементів ШКТ, морфологічних порушень слизової оболонки, спричинених іншими факторами. Клінічні симптоми – діарея, запор, нудота, блювання, здуття, метеоризм, абдомінальний біль та зниження імунітету.
Відповідно до міжнародних гайдлайнів, при наявності гострої діареї показана комплексна терапія, яка включає регідратацію, дієтотерапію, ентеросорбцію та застосування пробіотичних речовин. Так, у рекомендаціях Американського товариства фахівців з інфекційних хвороб (IDSA) зазначено, що пробіотичні препарати можуть бути запропоновані для зниження тяжкості і тривалості симптомів інфекційної або антимікробної діареї у дорослих та дітей. Антибіотикасоційована діарея – це комплекс патологічних зрушень у складі МК із відповідними клінічними проявами, пов’язаний із дисбактеріозом, що розвивається внаслідок прийому антибіотиків. За даними, майже у 40% пацієнтів після прийому антибактеріальних засобів розвивається діарея. Європейське товариство дитячої гастроентерології, гепатології та нутриціології (ESPGHAN) у своїх рекомендаціях зазначає, що лікування пробіотиками на додаток до стандартної терапії ефективно знижує тривалість та інтенсивність симптомів гастроентериту.
Про біологічні аспекти АБР Helicobacter pylori у своїй доповіді розказав кандидат біологічних наук Олександр Костянтинович Коляда:
– На сучасному етапі АБР H. pylori є ключовою причиною невдач лікування антибіотикасоційованої патології, серед низки яких найбільше значення для людства має, зокрема, аденокарцинома шлунка. Деякі автори припускають, що особи з персистенцією H. pylori протягом 20 років мають набагато вищий ризик розвитку онкологічних захворювань ШКТ у майбутньому. Проте важливо розуміти, що наразі розрізняють різні штами H. pylori, і не всі з них характеризуються онкогенними ризиками. Особливість АБР H. pylori пов’язана з тим фактом, що більшість антибактеріальних препаратів, потрапляючи в шлунок, залишаються там нетривалий час, чого, як правило, недостатньо для прояву активності препарату проти бактерії. Окрім того, саме по собі середовище шлунка, зокрема низький рівень рН, обмежує активність антибактеріальних засобів. Ще одним фактором є обмежена дифузія антибактеріальних препаратів у слизову шлунка.
Ще одним фактором, пов’язаним із АБР H. pylori, є різна чутливість бактерії до антибактеріальних препаратів. Наразі відомо, що різні штами H. pylori по-різному реагують на призначену терапію. Так, наприклад, є штами, чутливі до метронідазолу, що забезпечує ерадикацію максимального рівня вже на 4-ий день, тоді як резистентність штаму до призначеного препарату пов’язана з неефективністю ерадикаційної терапії. За даними метааналізу W.L. Peterson, резистентність штаму H. pylori до метронідазолу знижує ефективність класичної потрійної терапії в середньому з 92 до 44%. Ці дані свідчать, що наявність резистентності штаму навіть до одного з компонентів потрійної терапії суттєво знижує ефективність такої схеми лікування. У 2018 р. були оприлюднені результати дослідження A. Savoldi та співавт., в якому оцінювали поширеність АБР H. pylori до кларитроміцину, метронідазолу, левофлоксацину, амоксициліну та тетрацикліну. Згідно з отриманими результатами, показники АБР становили ≥15% в усіх регіонах ВООЗ.
Спільна доповідь президента ГО «Асоціація стоматологів України», професора кафедри стоматології Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика (м. Київ), доктора медичних наук Ірини Петрівни Мазур та кандидата медичних наук Мар’яни Володимирівни Слободяник була присвячена темі сучасних тенденцій оцінки мікробіому людини:
– Сучасні дослідження для аналізу мікробіому включають мікробіологічні, мікологічні та цитологічні дослідження, полімеразну ланцюгову реакцію (ПЛР) і визначення маркерів прозапальної та імунної відповіді. Після початку пандемії COVID-19 усе більша увага прикута до ПЛР-ідентифікації збудника, що дозволяє точно ідентифікувати коронавірусну інфекцію.
Сьогодні для аналізу мікробіому людини широко використовуються такі методи дослідження, як ПЛР та флуоресцентна мікроскопія. Остання є надзвичайно важливою для стоматологічної галузі, оскільки дозволяє виявити епітеліальні клітини та інтерналізацію Porhyromonas gingivalis, а також простежити їх акумуляцію в перинуклеарному просторі. В останні роки популярності також набирають новітні напрямки дослідження в біології та медицині, що мають назву Omics-технології. Ця група представлена геномікою, протеомікою, метаболімікою, метагеномікою та транскриптомікою. Представники Omics-групи визначаються як нові галузі біології/медицини, що вивчають колективну характеристику та кількісну оцінку сукупності біологічних молекул, які віддзеркалюються в структурі, функціях і динаміці організму. Об’єктом їх дослідження є геном, протеоном та метаболом.
З метою визначення генетичного складу мікробіому людини використовуються технології секвенування та мас-спектрометрії, які дозволяють ідентифікувати членство мікробного співтовариства, їх функціональну активність та молекулярні продукти. Цей метод заснований на ідентифікації гіперваріабельного гену рибосомної РНК 16S у бактерій. Окремо також виділяють метагеномне секвенування, яке дозволяє оцінити всі мікробні царства (бактеріальні, грибкові, вірусні), а також забезпечує більш глибинне дослідження усієї ДНК шляхом вмісту пангеномного гена.
Практичне значення біологічних досліджень для клініциста криється у такому понятті, як «транзиторна бактеріємія». Наприклад, сучасні дослідження свідчать, що мікроорганізми ротової порожнини можуть колонізувати не лише ротову порожнину, а й інші ектопічні ділянки організму, що впливає на імунну відповідь і патогенез захворювань, а також здатне сприяти або загострювати захворювання в інших системах органів. Результати нещодавнього метагеномного дослідження продемонстрували наявність взаємозв’язку між стоматологічними хворобами і мікробіомом ротової порожнини. P. gingivalis має асоціацію з розвитком злоякісних новоутворень ротової порожнини, підшлункової залози, кардіоваскулярними захворюваннями, а також хворобою Альцгеймера. У дослідженні J.R. Willis та співавт. (2020) була визначена асоціація між мікробіомом ротової порожнини та ураженням різних органів і систем. Згідно з отриманими даними, такі мікроорганізми, як Lactobacillus, Rothia, Fusobacterium nuncleatum, асоціюються з розвитком колоректального раку.
Колонізація патобіонтами порожнини рота, зокрема F. nuncleatum, може також впливати на імунну систему. Наявні дані, що цей патобіонт розпізнається Toll-подібними рецепторами на поверхнях епітеліальних клітин, що призводить до активації прозапальних сигнальних шляхів. Ключовий патоген P. gingivalis здатен маніпулювати цими шляхами і викликати цілеспрямоване та точне зниження вироблення специфічних хемокінів і призводити до так званого хемокінового паралічу. Постійна активація сигнальних шляхів клітин-хазяїна також обмежує тимчасовий масштаб явища, що може сприяти циклічному характеру руйнування тканин пародонту. Таким чином, сучасні методи дослідження дають можливість висвітлити полімікробну синергію як наслідок багатогранних фізичних та метаболічних міжмікробних взаємодій і вплив на перебіг захворювань.
Голова правління Української академії педіатричних спеціальностей доктор медичних наук, професор Марина Євгеніївна Маменко сфокусувала свою доповідь на проблемі АБР та сучасних підходах до вибору антибактеріальних засобів у педіатричній практиці:
– В останні роки у світі відзначаються особливі умови для формування АБР. Не останню роль у цьому зіграла пандемія COVID-19. Саме поширення коронавірусу стало однією з ключових причин нераціонального застосування антибіотиків у світі. 2022 р. ознаменувався початком повномасштабної війни з росією на території нашої країни, що також пов’язано з численними факторами росту АБР, у тому числі відсутністю можливості надання кваліфікованої медичної допомоги та зростання частоти самолікування. Останній фактор, як відомо, є ключовим чинником нераціональної антибіотикотерапії та, відповідно, зростання АБР. Сучасні дані підтверджують, що війна стала причиною частого призначення антибіотиків за принципом «що є в наявності», адже окупація регіонів агресором чинила значний вплив на систему охорони здоров’я і деякі регіони були відрізані від можливості постачання медикаментів, у тому числі й антибактеріальних засобів. Звичайно, всі ці умови не відповідають принципам раціональної антибіотикотерапії.
У 2017 р. ВООЗ представила класифікацію Access, Watch, Reserve (AWaRe), спрямовану на стримування тенденції до зростання АБР у світі й підвищення безпеки та ефективності використання антибактеріальних засобів. Класифікація включає 180 антибіотиків, які розподілені на 3 групи: доступні (Access), під наглядом (Watch) та резервні (Reserve), із зазначенням їх фармакологічних класів, кодів анатомо-терапевтично-хімічної класифікації та статусу в списку основних лікарських засобів ВООЗ.
Група Access включає антибактеріальні засоби широкого спектру дії для лікування поширених інфекційних синдромів. Загалом група включає 48 антибіотиків, 19 з яких включені в орієнтовний перелік основних лікарських засобів для дітей, розроблений ВООЗ, в якості емпіричного вибору 1-ої або 2-ої лінії терапії. Антибіотики першого вибору, як правило, мають вузький спектр дії з позитивним співвідношенням користь/ризик та низьким потенціалом резистентності. Антибіотики другого вибору, як правило, мають більш широкий спектр дії, але вищий потенціал резистентності або менш сприятливе співвідношення користь/ризик.
У групі Watch представлені антибіотики з найбільш високим потенціалом АБР. Також препарати цієї групи відносяться до переліку критично важливих антимікробних засобів для медицини. Саме на антибіотики групи Watch повинні бути спрямовані локальні та національні програми моніторингу резистентності. Загалом група налічує 110 антибіотиків, 11 з яких рекомендовані як препарати першого або другого вибору для лікування певних інфекційних синдромів.
До групи Reserve включені антибіотики, які слід розглядати як варіанти останнього призначення, або спеціально розроблені для специфічної категорії пацієнтів і показань. Антибіотики цієї групи повинні бути доступними, але їх застосування необхідно адаптувати до дуже специфічних умов, коли всі альтернативи виявилися неефективними. Група налічує 22 антибіотика, які включені до списку основних лікарських засобів ВООЗ. Саме ці лікарські засоби повинні підлягати ретельному моніторингу використання, у тому числі в межах національних програм, з метою збереження їх ефективності.
Підготувала Анна Хиць
Тематичний номер «Гастроентерологія. Гепатологія. Колопроктологія» № 3(65)-4(66) 2022 р.