0 %

Новини конгресу ESMO 2017

22.10.2017


Геномный ландшафт пациенток с рецидивом заболевания при трижды негативном раке молочной железы

В этом году на конгрессе Европейского общества медицинских онкологов (ESMO 2017, г. Мадрид, Испания) были представлены результаты исследований, расширяющих представления о генетических особенностях рака молочной железы (РМЖ).

Так секвенирование нового поколения (СНП) позволило обнаружить потенциальные геномные маркеры у пациенток с рецидивом местнораспространенного трижды негативного рака молочной железы (ТНРМЖ). У пациенток с ТНРМЖ, прогрессирующим после неоадъювантной таргетной терапии анти-EGFR агентом в комбинации с химиотерапией, выявлены характерные геномные альтерации, а не комплексный геномный паттерн.

N. Radosevic-Robin (Национальный институт здравоохранения и медицинских исследований Франции, INSERM) в сотрудничестве с коллегами из онкологического центра Memorial Sloan Kettering (г. Нью-Йорк, США) изучали возможные геномные детерминанты рецидива заболевания в двух исследованиях (NCT00933517 и NCT00600249), посвященных неоадъювантной терапии.

Путем СНП при помощи платформы MSK-IMPACT, нацеленной на экзом, который содержит 410 ассоциированных с раком генов, были проанализированы образцы опухолевой ткани перед лечением, а также образцы остаточной опухоли. Анализ включал данные 15 пациенток с патологическим полным ответом (пПО) и 33 пациенток без такового.

В когорте пациенток без пПО у 9 из 33 отмечен рецидив заболевания в течение 2 лет после операции. У 5 из них были ранние фатальные метастатические рецидивы (1-<2 лет после операции. У 23 больных с остаточной опухолью рецидив не возникал в течение 5 лет после операции. У 1 из 15 пациенток с пПО выявлен одиночный метастаз в мозге (поздний нефатальный рецидив).

Связь между рецидивом и результатами СНП анализировалась в каждом конкретном случае, что определило специфические для каждого пациента геномные изменения без очевидного геномного паттерна, предсказывающего рецидив. Интересно, что амплификация SOX9 была обнаружена исключительно в опухолях 3 из 5 пациенток с ранним фатальным метастатическим рецидивом – и нигде более.

Остаточная опухоль после неоадъювантной терапии у каждой пациентки, перенесшей ранний фатальный метастатический рецидив, имела индивидуальный набор геномных аномалий. Например, у 1-й пациентки не было мутаций, но обнаружилась амплификация SOX9, AKT1 и TGFBR2 наряду с потерей TERT. У 2-й пациентки были обнаружены амплификация SOX9, RAD21 и NOTCH2, а также мутации в PTEN, PIK3CA, ERBB3 и ARID1B. У 3-й – амплификация SOX9 и MYC, утрата PTEN и мутация KDM6A. У 4-й пациентки выявлена мутация RAF1, FGFR2, MLL2 и GLI1 с многочисленными изменениями числа копий других генов. У 5-й были мутации SETD2, HIST2H3D, HIST2H3C, MCL1 и EZH2, а также потеря MAP3K1.

У достигшей пПО пациентки с выявленным впоследствии одиночным метастазом в головном мозге мутации BRCA1, MLL2, CDK12 и PPM1D были обнаружены до начала терапии. У пациенток, не достигших пПО, выявлены разного рода геномные аберрации, например различные активирующие мутации PIK3CA в одной остаточной опухоли, а также мутации HRAS G12S или амплификации PARP1 после лечения.

Амплификация SOX9 рассматривается как потенциальный механизм резистентности к терапии и метастатической прогрессии ТНРМЖ. Несмотря на небольшое количество данных, исследование подтвердило важную межопухолевую гетерогенность ТНРМЖ и необходимость интерпретировать результаты СНП с учетом полученной в ходе гистологического исследования информации и таких особенностей опухоли, как экспрессия генов и белка, иммунные инфильтраты.

Несмотря на наличие существенных доклинических данных, необходимы дальнейшие исследования, посвященные механистической роли SOX9 у пациенток с РМЖ. Должна быть установлена прогностическая ценность амплификации SOX9 при ТНРМЖ за пределами опухолевой нагрузки, пролиферации и иммунной инфильтрации. С точки зрения прогнозированния, на один лишь SOX9 может быть трудно ориентироваться. Поэтому следует изучать различные компоненты сигнального пути SOX9.

 

Взаимосвязь между типом опухоли и выживаемостью при раннем раке молочной железы

Французскими учеными проводится масштабное исследование SToRM (NCT01460186), ассоциированное с изучением всего генома у 1250 женщин с метастатическим раком молочной железы (мРМЖ), прогрессировавшим в период с марта 2012 по май 2014 г. Исследователи использовали набор микросхем Illumina HumanCore Exome, который состоит из >250 000 вариантов и разработан для выявления распространенных генетических вариаций во всем геноме, а также >200 000 вариантов в кодирующих регионах.

Предполагалось, что SToRM дополнит данные когорты SIGNAL/PHARE >10 000 пациенток с ранним РМЖ, у которых проводился сбор информации об их лечении и выживании, чтобы получить информацию о вкладе генетического фона в клинически значимый фенотип при мРМЖ.

В когорте SToRM средний период между первичным выявлением раннего РМЖ и развитием метастазов составил 58,5 (±73,5) мес. В общей сложности у 747 пациенток диагностирован люминальный тип рака, у 249 – HER2- положительный, а у 194 – ТНРМЖ.

По состоянию на апрель 2017 г. в когорте SToRM зарегистрировано 875 случаев смерти. На июль 2017 г. медиана наблюдения в когорте SIGNAL составляла 3,8 года, а в когорте PHARE – 7 лет. В объединенной когорте SIGNAL/ PHARE к этому времени прогрессирование заболевания наблюдалось у 1497 пациенток и 154 умерли.

Исследователи обнаружили, что вероятность выживания сильно связана с типом опухоли (p=2,27×10-38), причем пациентки с ТНРМЖ демонстрируют самую короткую медиану выживаемости после выявления метастазов – менее 24 мес, тогда как медиана выживаемости при люминальном и HER2-положительном РМЖ составляет 36 мес.

До сих пор ни один генетический вариант не продемонстрировал связь с выживаемостью. Однако пограничные ассоциации возникли между несколькими вариантами и выживаемостью пациенток с ТНРМЖ и HER2-положительным РМЖ.

По мнению авторов, знание того, как генетические варианты влияют на исход РМЖ, может привести к лучшему пониманию РМЖ в целом. Клинические когорты SIGNAL/ PHARE и SToRM используются для определения генетических данных и их связи с ответом на лечение и выживаемостью пациенток с РМЖ.

Авторы также пришли к выводу, что генетические варианты, связанные с ответом на лечение, могут быть полезны в качестве переменных стратификации в будущих клинических испытаниях.

При обсуждении результатов этого исследования на конгрессе Европейского общества медицинских онкологов (ЕSMO 2017, г. Мадрид, Испания) также отметил, что это, вероятно, первое исследование, связывающее однонуклеотидный полиморфизм с риском развития М1 РМЖ. Многообещающей является идентификация областей ДНК в качестве прогностических биомаркеров. Существует необходимость в дальнейших исследованиях, посвященных объединению однонуклеотидного полиморфизма с конкретными участками, отвечающими за развитие рецидива, ответ на лечение и выживаемость.

www.esmo.org

Перевела с англ. Екатерина Марушко

Спеціальний випуск тематичного номеру газети «Здоров’я України» «Онкологія, гематологія, хіміотерапія» 2017 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Онкологія та гематологія

11.12.2018 Онкологія та гематологія Сучасні досягнення у лікуванні пухлин шлунково-кишкового тракту

У м. Києві 20-21 вересня відбувся захід, на який довго очікувала вітчизняна медична спільнота, – ​міжнародна науково-практична конференція «Сучасні досягнення у лікуванні пухлин ­шлунково-кишкового тракту». Ця масштабна подія об’єднала провідних експертів, фахівців та науковців у галузі онкології з США, Європи, Азії та України. Спеціалісти з усього світу зібралися задля того, щоб поділитися з колегами прогресивним науковим та практичним досвідом....

11.12.2018 Онкологія та гематологія Нобелевскую премию 2018 года в области физиологии и медицины присудили за открытие терапии онкологических заболеваний путем ингибирования негативной регуляции иммунной системы

1 октября традиционно объявляют лауреатов Нобелевской премии в области физиологии и медицины. В нынешнем году ими стали профессор James P. Allison из Техасского университета в Остине (США) и его коллега Tasuku Honjo из Университета Киото (Япония). ...

11.12.2018 Онкологія та гематологія Бібліотека онколога

До уваги, бібліотека онколога за жовтень 2018 року. Підготовлено за підтримки Національної наукової медичної бібліотеки України...

11.12.2018 Онкологія та гематологія Возможности канцеропревенции при воспалительных заболеваниях кишечника: что мы можем предложить пациентам уже сегодня?

Понятие «воспалительные заболевания кишечника» (ВЗК) включает два ключевых фенотипа данной патологии: язвенный колит (ЯК) и болезнь Крона (БК). Согласно экспертным оценкам, в целом ВЗК страдает более чем 0,4% жителей Европы и Северной Америки. Предполагается, что в дальнейшем количество таких больных будет только увеличиваться (N.A. Molodecky et al., 2012). В настоящее время четко установлено, что наличие ВЗК ассоциировано с повышенным риском развития колоректального рака (КРР; A.I. Robles et al., 2016; D. Bozec et al., 2016). ...