0 %

Актуальна тема «БХФЗ на сторожі здоров'я українських пацієнтів» Головна сторінка теми

Диабетическая полинейропатия: контроль над болью

22.06.2018

 

Несмотря на достижения в области изучения сахарного диабета (СД), хронические осложнения этого заболевания по-прежнему представляют серьезную проблему для клинической практики. Поражение нервной системы при СД приводит к развитию диабетической полинейропатии (ДПН), частота которой прогрессивно нарастает со временем (О.А. Шавловская, 2014). ДПН входит в классическую триаду поздних осложнений СД наряду с диабетической ретинопатией и нефропатией, приводя к ухудшению качества жизни, инвалидизации и смерти больных (М.В. Нестерова, В.В. Галкин, 2013).

Эпидемиология и этиология

ДПН представляет собой гетерогенную группу патологических проявлений, которая определяется как дисфункция периферических нервов. По определению Всемирной организации здравоохранения, ДПН – ​болезнь, характеризующаяся прогрессирующей гибелью нервных волокон, что впоследствии приводит к потере чувствительности и развитию язв стопы (A.L. Carrington et al., 2002).

Распространенность ДПН варьирует от 2,4 до 78,8% во всем мире в зависимости от метода диагностики (L.M. Roman-Pintos et al., 2016). При этом чем более чувствительные методы диагностики используются, тем выше показатель ее распространенности (Б.Н. Маньковский, 2015).

К факторам риска ДПН относят возраст, мужской пол, продолжительность СД, неконтролируемую гипергликемию, высокий рост, избыточный вес, ожирение, а также лечение инсулином. В патологических изменениях при ДПН играют роль три основных механизма: воспаление, окислительный стресс и дисфункция митохондрий. Воспаление индуцирует активацию ядерного фактора ­каппа B, активаторного белка‑1 и митоген-активированных протеинкиназ.

Окислительный стресс, вызванный гипергликемией, опосредуется несколькими идентифицированными путями: гексозамином, протеинкиназой С, продуктами гликозилирования и гликолизом. Свободные радикалы вызывают перекисное окисление липидов, модификацию белка и повреждение нуклеиновой кислоты, что в конечном итоге вызывает аксональную дегенерацию и сегментную демиелинизацию (L.M. Roman-Pintos et al., 2016).

Основные симптомы: с болью и без нее

Классификация диабетической нейропатии (ДН) затруднена в связи с частым сочетанием нескольких синд­ромов. Часто используемой и удобной с практической точки зрения является классификация, согласно которой выделяют симметричные и асимметричные (фокальные и мультифокальные) нейропатии.

Одной из наиболее распространенных является симметричная нейропатия – ​дистальная сенсорная или сенсорно-моторная полинейропатия, которая характеризуется поражением мелких или крупных нервных волокон.

При поражении мелких сенсорных нервных волокон больные жалуются на жгучую боль, гиперестезии, парестезии («ползание мурашек»). В то же время в таких случаях характерна потеря болевой и температурной чувствительности, висцеральных болевых ощущений, однако двигательные рефлексы сохраняются.

При сенсорной полинейропатии с поражением крупных нервных волокон наблюдаются боль, онемение и слабость в конечностях, снижение вибрационной и проприоцептивной чувствительности, гипо- или арефлексия.

Выделяют также некоторые другие формы симметричной ДН: гипергликемическая, острая болевая, вегетативная, хронические воспалительные демиелинизирующие нейропатии (синдром Гийена – ​Барре) на фоне СД (Б.Н. Маньковский, 2015).

Болевой синдром существенно снижает качество жизни пациентов с ДПН. Исследование, в котором изучали болезненность при ДПН в Великобритании, показало наличие мягких симптомов у 14% больных, умеренных – ​у 18% и серьезных – ​у 16% (С. Abbott et al., 2011).

Болевой синдром у пациентов с ДПН чаще возникает постепенно, возможно и острое развитие в течение нескольких дней или недель с локализацией в дистальных отделах нижних конечностей. Хронический болевой синдром протекает со спонтанными болями различной интенсивности, усиливающимися в вечерние и ночные часы. Боли в ногах могут беспокоить пациента в течение весьма продолжительного времени, затягиваясь на годы и десятки лет.

Острая болевая полинейропатия, полинейропатия малых волокон, синдром Элленберга протекают с интенсивными болями, длительностью обычно 9-10 мес, сопровождаются потерей массы тела и депрессией.

Фармакотерапия болевых форм ДПН

В соответствии с рекомендациями Американской ассоциации диабета (ADA, 2017) при симптоматическом лечении нейропатической боли при СД препаратами первой линии являются прегабалин и дулоксетин (уровень доказательств А).

На начальном этапе терапии можно использовать ­габапентин с учетом сопутствующих заболеваний и ­потенциальных взаимодействий лекарственных средств ­(уровень В). Трициклические антидепрессанты (ТЦА) не одоб­рены для применения при ДПН Управлением по конт­ролю качества продуктов питания и лекарственных средств США (FDA), однако они являются эффективными средствами для устранения нейропатической боли при СД. Тем не менее их следует использовать с осторожностью, учитывая высокий риск развития серьезных побочных эффектов (уровень В).

Опиоиды, включая тапентадол или трамадол, также не рекомендуются в качестве препаратов первой или второй линии для лечения боли, связанной с ДПН (уровень Е), из-за высокого риска зависимости и других осложнений, которые возникают вследствие приема этих средств.

В Руководстве по клинической практике Экспертного диабетического комитета Канады (V. Bril et al., 2018) рекомендованы следующие агенты, которые могут использоваться отдельно или в комбинации для облегчения болевых форм ДПН: противосудорожные препараты – ​прегабалин (уровень А, класс І), габапентин (уровень В, класс ІІ), вальпроаты (уровень В, класс ІІ); антидепрессанты – ​амитриптилин, дулоксетин, венлафаксин (уровень В, класс ІІ).

Пациентам, не реагирующим на вышеуказанные препараты, с осторожностью могут быть назначены опиоидные аналгетики (трамадол и др.) (уровень В, класс ІІ).

И, наконец, в рекомендациях по фармакологическому лечению нейропатической боли Европейской федерации неврологических обществ (EFNS, 2010) приведены доказательства уровня А в поддержку прегабалина, габапентина, ТЦА, трамадола и опиоидов (в различных условиях), а также дулоксетина, венлафаксина, лидокаиновых и капсаициновых пластырей (в ограниченных условиях). При диабетической нейропатической боли представляется целесообразной комбинированная терапия, включающая ТЦА и габапентин, а также габапентин и опио­иды (уровень А) (N. Attal et al., 2010).

Прегабалин как препарат первой линии для лечения ДПН

Таким образом, прегабалин рекомендован как препарат первой линии терапии нейропатической боли при СД в Европе, Канаде и США. Он является препаратом, официально одобренным FDA для лечения болевой ДПН.

Механизм действия прегабалина заключается в связывании со вспомогательной субъединицей (α2-δ белок) потенциал-зависимых кальциевых каналов в центральной нервной системе (ЦНС).

Влияние прегабалина на кальциевые каналы в ЦНС приводит к уменьшению высвобождения ряда нейротрансмиттеров боли, включая глутамат и субстанцию Р в перевозбужденных нейронах, что в конечном итоге обусловливает снижение интенсивности боли (М.В. Нестерова, В.В. Галкин, 2013).

Следует отметить, что прегабалин является в настоящее время самым изученным при ДПН препаратом, обезболивающий эффект которого доказан в рандомизированных исследованиях (H. Lesser et al., 2004; J. Rosenstock et al., 2004; R.W. Richter et al., 2005; L.M. Roman-Pintos et al., 2016; Е.Г. Старостина, 2017).

Анализ результатов 11 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований эффективности прегабалина при болевой ДПН и постгерпетической невралгии позволил сделать вывод о его эффективности в отношении облегчения боли и существенного улучшения качества жизни пациентов. При этом было показано, что качество жизни является прямым эффектом лечения прегабалином (возможно, связанным с анксиолитическим действием препарата), а не косвенным эффектом, опосредованным улучшением боли или сна (A. Viniк et al., 2013).

Коррекция дозы и длительность терапии

Прегабалин эффективен при болевой ДПН, демонстрируя дозозависимый эффект в дозировке 300-600 мг/сут (R. Freeman et al., 2008; L.M. Roman-Pintos et al., 2016).

В рандомизированном двойном слепом плацебо-конт­ролируемом исследовании японские ученые изучили эффективность доз 300 и 600 мг прегабалина по сравнению с плацебо у 317 пациентов с болевой ДПН (J. Satoh et al., 2011). Длительность курса лечения составила 14 нед, достоверное уменьшение болевого синдрома (p<0,05) при обеих дозах препарата было отмечено уже с первой недели терапии.

К окончанию исследования снижение боли на 50% и более отмечено при приеме 300 мг прегабалина у 29,1% больных, при приеме 600 мг препарата – ​у 35,6% больных, а при использовании плацебо – ​у 21,5% пациентов. Помимо уменьшения болевого синдрома, у пациентов, получавших прегабалин, были отмечены также улучшение сна, уменьшение онемения и парестезий.

В других исследованиях было показано, что около 50% пациентов с болевой ДПН отмечают уменьшение боли на 50% и более при суточной дозе прегабалина 300 мг, а при дозе 600 мг/сут почти у 30% пациентов отмечается уменьшение болевого синдрома на 70% и более. Обычно улучшение на фоне приема прегабалина наблюдается уже в первую неделю лечения (R. Freeman et al., 2008; Sharma et al., 2010).

Как правило, прием начинают с дозы 75-150 мг/сут (на ночь), затем в течение 3 дней дозу увеличивают до 300 мг (один прием 150 мг днем и один прием вечером) и, наконец, дозу увеличивают в течение 3-5 дней до 300 мг 2 р/сут (И.А. Строков и соавт., 2013).

Важно помнить, что делать вывод о неэффективности прегабалина можно только после приема дозы 600 мг/сут в течение 2 нед. При этом прегабалин имеет смысл назначать даже тем пациентам, которые не ответили или недостаточно ответили на терапию габапентином или ТЦА: у таких больных через 6 мес лечения прегабалином отмечается дополнительное уменьшение болевого синд­рома примерно на 25% (Е.Г. Старостина, 2017).

Лекарственные взаимодействия

Практически во всех исследованиях, в том числе в постмаркетинговых, прегабалин хорошо переносился. Большинство побочных эффектов были легкими или средневыраженными и, как правило, имели транзиторный характер: наблюдались только в начале лечения, а затем разрешались, т. е. были самолимитирующимися. В целом побочные эффекты прегабалина, такие как сон­ливость и головокружение, обычно хорошо переносятся пациентами (Hindmarch et al., 2005) и являются дозозависимыми. Их частота одинакова во всех популяциях пациентов и не зависит от пола или возраста.

Взаимодействия между габапентиноидами и другими препаратами регистрируются очень редко. В значительной степени это обусловлено тем, что габапентиноиды не проявляют значимой связи с белками плазмы. Кроме того, прегабалин не обладает индуцирующим или ингибирующим влиянием на основные изоферменты цито­хрома Р450 in vitro, и фармакокинетика препарата не зависит от генетического полиморфизма изоферментов P450 (Blockbrader et al., 2010).

Прегабалин in vivo не изменяет фармакокинетику габапентина, оксикодона, лоразепама, оральных контрацептивов и этанола. С другой стороны, лекарственные препараты, которые клинически значимо влияли бы на фармакокинетику/фармакодинамику прегабалина, также не установлены (Cada et al., 2006).

Таким образом, прегабалин лишен лекарственных взаимо­действий, благодаря чему его могут безопасно назначать врачи общей практики. Отмену препарата (если возникает такая потребность) рекомендуется проводить в течение нескольких дней, постепенно снижая дозу.

При необходимости прегабалин можно комбинировать с препаратами, имеющими иной механизм действия, в частности с ТЦА, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина, другими антиконвульсантами, а также опиоидами или каннабиноидами (С. Toth, 2014).

Прегадол – ​современный препарат прегабалина, который производит ПАО НПЦ «Борщаговский ХФЗ». 1 капсула препарата содержит 75 или 150 мг прегабалина. Препарат применяют для лечения нейропатической боли при повреж­дении периферической и центральной нервной системы; в качестве дополнительной терапии парциальных судорожных припадков с вторичной генерализацией или без таковой, а также для лечения генерализованного тревожного расстройства у взрослых пациентов.

Подготовила Александра Демецкая

Статья в формате PDF

Тематичний номер «Неврологія, Психіатрія, Психотерапія» № 2 (45) червень 2018 р.