0 %

Актуальна тема «БХФЗ на сторожі здоров'я українських пацієнтів» Головна сторінка теми

Антагоніст мінералокортикоїдних рецепторів еплеренон: вплив на серцево-судинну патологію та профіль безпеки

02.12.2019

Стаття у форматі PDF

Механізм дії антагоністів мінералокортикоїдних рецепторів (АМР), до яких належить еплеренон, зумовлює їхній антигіпертензивний ефект. Після отримання результатів масштабних клінічних досліджень концепція блокади мінералокортикоїдних рецепторів стала основною парадигмою лікування пацієнтів із серцевою недостатністю (СН) зі зниженою фракцією викиду (ФВ) та тих, хто переніс інфаркт міокарда (ІМ) із дисфункцією лівого шлуночка (ЛШ). Також є дані щодо сприятливого ефекту ранньої терапії осіб із гострим ІМ без дисфункції ЛШ. До вашої уваги представлено огляд даних, що підтверджують ефективність еплеренону, а також показань до його застосування.

Механізм дії антагоністів мінералокортикоїдних рецепторів

АМР були розроблені як антигіпертензивні препарати, механізм дії яких полягає у впливі на реабсорбцію натрію та екскрецію калію в нир­ках. Згодом стало зрозуміло, що їхній ефект на серцево-судинну (СС) систему набагато шир­ший, ніж вважалося спочатку.

Передумовою для створення АМР другого покоління еплеренону стали результати досліджень, в яких було продемонстровано здатність спіронолактону знижувати ризик загальної і СС-смертності у пацієнтів із тяжкою хронічною СН. Було також з’ясовано, що вплив на альдостеронову складову ренін-­ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) дозволяє доповнити антигіпертензивний ефект інгібіторів ангіотензинперет­ворювального ферменту (іАПФ) і протидіяти розвитку феномена «вислизання» при їхньому тривалому прийманні (The RALES Investigators, 1996; Pitt et al., 1999). Це сприяло продовженню вивчення ролі альдостерону в патогенезі СС-захво­рювань (ССЗ) і накопиченню даних про терапевтичний потенціал АМР, зокрема еплеренону (таблиця) (Stehr et al., 2010; Kawasaki et al., 2012; Yugar-Toledo et al., 2017).

Після проведення декількох масштабних клінічних випробувань концепція блокади мінерало­кортикоїдних рецепторів стала основною парадигмою лікування пацієнтів із хронічною СН зі зниженою ФВ та ІМ із дисфункцією ЛШ. Результати доклінічних досліджень підтверджують антиатерогенні та судинопротекторні ефекти АМР, зумовлені різними механізмами. При цьому перевагою еплеренону над спіронолактоном є вища селективність щодо мінералокортикоїдних рецепторів, що дозволяє уникнути гормональних побічних ефектів, зокрема гінекомастії (Zwadlo, Bauersachs, 2019).

Антигіпертензивний ефект еплеренону

Проблема неконтрольованої артеріальної гіпертензії (АГ) є одним із найвагоміших чинників зменшення тривалості життя населення, тому потребує розв’язання на загальнодержавному рівні. За результатами проспективних досліджень, наявність АГ підвищує ризик загальної смертності в чоловіків у 4,5 рази, у жінок – ​у 2 рази; цей показник значно зрос­тає за наявності додаткових факторів ризику, що виявляються у 99% українських пацієнтів (Кваша, Малацківська, 2007).

В оновленій та адаптованій клінічній настанові щодо лікування артеріальної гіпертензії Державного експертного центру МОЗ України та Асоціації кардіологів України (2017) зазначено, що висока частота коморбідної патології в осіб із АГ призводить до органних уражень, які спричиняють фатальні й нефатальні СС-події: ІМ, СН, гострі порушення мозкового кровообігу, тяжкі порушення серцевого ритму. Тож серед головних критеріїв вибору засобів фармакотерапії АГ разом із антигіпертензивним потенціа­лом слід враховувати їхні органопротекторні властивості та здатність поліпшувати прогноз захворювання. Цим вимогам повністю відповідає еплеренон, множинна дія якого при ССЗ зумовлює достовірне зниження артеріального тиску (АТ) і підвищення виживаності пацієнтів, а сприятливий профіль безпеки засвідчений доказовою базою (Stehr et al., 2010; Kawasaki et al., 2012; Yugar-Toledo et al., 2017).

Так, за результатами дослід­жен­ня EPHESUS, у підгрупі пацієнтів з АГ еплеренон сприяв достовірному зниженню загальної смертнос­ті на 29% порівняно із плацебо (р<0,0001), а також суттєвій позитивній динаміці інших показників виживаності; причому ці ефекти не залежали від початкового рівня АТ, що, на думку авторів, свідчило про диференційований вплив еплеренону на органні ураження при АГ (Pitt et al., 2008).

Метааналіз даних 11 рандомізованих конт­рольованих досліджень (РКД) за участю 3566 пацієнтів із легкою та помірною АГ показав ефективність і хорошу переносимість еплеренону. Препарат сприяв суттєвому зниженню систолічного АТ (САТ) (на 8,07 мм рт. ст.) і діа­столічного АТ (ДАТ) (на 4,08 мм рт. ст.) порівняно із плацебо (Pelliccia et al., 2014).

У нещодавньому метааналізі п’яти РКД із загальною кількістю 1437 дорослих пацієнтів було підтверджено ефективність еплеренону в дозуванні 50‑400 мг на добу. Препарат сприяв зниженню САТ на 9,21 мм рт. ст. (95% довірчий інтервал [ДІ] від -11,08 до -7,34; І2 при порогових значеннях 30‑60% = 58%) та ДАТ на 4,18 мм рт. ст. (95% ДІ від -5,03 до -3,33; I2=0%) без різниці ефектів між дозами (дозування 25 мг/добу не приводило до статистично значущого зниження АТ). При цьому пацієнти лише трьох із п’яти досліджень повідомляли про несприятливі явища (Tam et al., 2017).

У рекомендаціях щодо лікування АГ, розроблених 2018 р. Європейським товариством кардіологів (ESC) та Європейським товарис­твом із артеріальної гіпертензії (ESH), зазначено, що при недостатньому контролі або недосягненні пацієнтами цільового рівня АТ на терапії препаратами п’яти основних класів (іАПФ, блокатори рецепторів ангіотензину ІІ, дигідропіридинові антагоністи кальцію, тіазидні та тіазидоподібні діуретики, β-адрено­блокатори) додатково доцільно використовувати інші антигіпертензивні засоби, серед яких вказано й еплеренон (Williams et al., 2018).

Застосування еплеренону при серцевій недостатності

Тривалий час найсильніші докази клінічної корисності АМР існували щодо пацієнтів із хронічною СН зі зниженою ФВ функціо­нального класу III (ФК) за класифікацією Нью-Йоркської асоціації кардіологів (NYHA). У 2012 р. до настанови ESC щодо діагностики та лікування гострої та хронічної СН внесли зміни, згідно з якими АМР, зокрема еплеренон, було рекомендовано для всіх хворих із симптомами СН класу ≥II за NYHA і ФВ ЛШ ≤35% (McMurray et al., 2012).

Ефективність еплеренону при хронічній СН та значному зниженні ФВ ЛШ було підтверджено результатами масштабного клінічного випробування EMPHASISHF. Препарат сприяв достовірному зменшенню смертнос­ті від усіх причин, зокрема зупинки серця, а також частоти госпіталізації через СН (Zannad et al., 2011). Незважаючи на складність патофізіологічних процесів, клінічні ефекти еплеренону в цих пацієнтів переважно зумовлені зниженням ступеня ремоделювання ЛШ – ​зменшенням його розмірів та поліпшенням функції завдяки пригніченню синтезу колагену та запобіганню фіброзу міокарда (Chan et al., 2007).

У подвійному сліпому багатоцентровому РКД фази IIb ARTS-HF було продемонстровано порівнянну ефективність еплеренону та фінеренону (АМР третього покоління). Пацієнтів із тяжкою СН та зниженою ФВ ЛШ, а також хронічною нирковою недостатністю та/або цукровим діабетом (n=1066, вік – 69,2‑72,5 року) рандомізували для отримання протягом 90 днів терапії еплереноном (по 25 мг через день із підвищенням дози до 25 мг/добу на 30-й день та до 50 мг/добу на 60-й день) або фінеренону в різних дозуваннях (2,5; 5; 7,5; 10 або 15 мг/добу з титруванням до 5, 10, 15, 20 або 20 мг відповідно на 30-й день). Первинною кінцевою точкою була частка хворих зі зменшенням на 30% від базової лінії до 90-го дня вмісту в сироватці крові N-термінального фрагмента прогормона мозкового натрій­уретичного пептиду ­(NT-proBNP). Зниження рівня NT-proBNP на >30% від вихідного відбулося у 37,2% пацієнтів групи еплеренону та 30,9‑38,8% – ​фінеренону (залежно від дозування) (р=0,42‑0,88). Несприятливі побічні ефекти, як-то підвищення концентрації калію у крові до ≥5,6 ммоль/л, спостерігалися з однаковою частотою (4,3%) в усіх групах лі­кування (Filippatoset al., 2016).

Схожі результати були отримані в японському РКД ARTS-HF Japan з аналогічним дизай­ном, де кінцеві показники безпеки включали частоту гіперкаліємії. Еплеренон сприяв значущому зниженню вмісту NT-proBNP на 23,1%; обидва препарати добре переносилися, середні зміни рівня калію в сироватці крові не відрізнялися між групами (Sato et al., 2016).

У настанові ESC (2016) з діагностики та лікування хронічної СН вказано, що еплеренон або спіронолактон рекомендовані всім симптомним хворим з HFrEF і ФВ ЛШ ≤35% (незалежно від того, чи приймають вони іАПФ і β-адреноблокатори) з метою зменшення смертності та частоти госпіталізацій із приводу СН (Ponikowski et al., 2016).

Ефективність еплеренону в пацієнтів з інфарктом міокарда

Метою вже згадуваного подвійного сліпого РКД EPHESUS була оцінка впливу еплеренону на захворюваність та смертність осіб із гострим ІМ, ускладненим дисфункцією ЛШ (ФВ<40%) та СН від помірного до тяжкого ступеня. Пацієнти, які перенесли ІМ 3‑14 днів тому, були рандомізовані у групи лікування еплереноном (початкова доза – ​25 мг/добу зі збільшенням до 50 мг/добу; n=3319) або отримання плацебо (n=3313) на додаток до оптимальної фармакотерапії. Дослід­жен­ня тривало, поки не сталося 1012 летальних випадків. Основними кінцевими точками були смерть від будь-якої причини та через СС-події або госпіталізація із приводу СН, гострого ІМ, інсульту або шлуночкової аритмії.

Під час періоду спостереження (16 місяців) відбулося загалом 478 летальних випадків смерті у групі еплеренону та 554 – ​плацебо: відносний ризик (ВР) 0,85; 95% ДІ 0,75‑0,96 (p=0,008). Із них 407 випадків у групі еплеренону та 483 – ​плацебо були віднесені до смертей від СС-причин (ВР 0,83; 95% ДІ 0,72‑0,94; p=0,005). Еплеренон сприяв зниженню частоти іншої первинної кінцевої точки – ​смерті від СС-причин або госпіталізації з приводу СС-подій (ВР 0,87; 95% ДІ 0,79‑0,95; p=0,002), а також вторинної – ​смерті від будь-якої причини або госпіталізації (ВР 0,92; 95% ДІ 0,86‑0,98; p=0,02). Також спостерігалося зниження частоти раптової смерті від СС-причин (ВР 0,79; 95% ДІ 0,64‑0,97; p=0,03). Таким чином, еплеренон сприяв зменшенню загальної летальності, через СС-події та частоти раптової серцевої смерті на 15, 17 і 21% відповідно. Частота серйозної гіперкаліємії становила 5,5% у групі еплеренону і 3,9% – ​плацебо (p=0,002), гіпокаліємії – ​8,4 та 13,1% відповідно (p<0,001) (Pitt et al., 2003).

Тож результати дослід­жен­ня підтвердили, що додавання еплеренону до оптимальної медикаментозної терапії знижує захворюваність і смертність пацієнтів після гострого ІМ, ускладненого дисфункцією ЛШ та СН.

На момент отримання даних дослід­жен­ня EPHESUS, які довели клінічну ефективність еплеренону в пацієнтів із СН після гострого ІМ, цінність застосування еплеренону після ІМ без супутньої СН ще очікувала підтвер­д­жен­ня. Також результати дозволили припус­тити, що ранній початок лікування еплереноном чинить позитивніший ефект порівняно з більш пізнім. Це було підтверджено в подвійному сліпому багатоцентровому РКД REMINDER, яке дозволило оцінити потенційну користь раннього призначення еплеренону порівняно із плацебо щодо зменшення захворюваності та смертності через СС-події після ІМ з підйомом сегмента ST. У межах цього дослід­жен­ня 1012 пацієнтів із гострим ІМ з підйомом сегмента ST та без СН в анамнезі були рандомізовані для отримання еплеренону (в дозі 25‑50 мг/добу) або плацебо на додаток до стандартної терапії. Лікування розпочали протягом 24 годин після появи симптомів. Первинною кінцевою точкою була комбінація смертності від СС-причин, повторної госпіталізації або тривалого початкового перебування у стаціонарі з діагнозом СН, стійкої шлуночкової тахікардії чи фібриляції, ФВ≤40% або підвищення вмісту BNP/NT-proBNP у крові через ≥1 місяць після рандомізації. Випробування показало, що додавання еплеренону до схеми терапії під час гострої фази ІМ з підйо­мом сег­мента ST було безпечним, добре переносилося та сприяло зниженню частоти первинної кінцевої точки впродовж періоду спостереження (13 місяців), головним чином завдяки значущому зниженню рівня BNP/NT-proBNP (Montalescot et al., 2014).

Згідно з рекомендаціями ESC (2017) щодо лікування пацієнтів з ІМ з підйомом сегмента ST, терапія еплереноном рекомендована пацієнтам із дисфункцією ЛШ (ФВ<40%) та СН (Ibanez et al., 2018).

Показання для застосування еплеренону

Терапія селективним блокатором альдостеронових рецепторів еплереноном (на віт­чизняному фармацевтичному ринку представлений препаратом Еплетор виробництва ПАТ НВЦ «Борщагівський хіміко-фармацевтичний завод», який випускається у таблетованій формі по 25 и 50 мг) дозволяє суттєво поліпшити прогноз при лікуванні пацієнтів із хронічною СН, знизити ризик госпіталізації, виникнення тяжких ускладнень та смерті. Перевагою препарату є висока селективність, що зумовлює хорошу переносимість та розширює можливості використання.

Показання до застосування препарату:

  • доповнення до стандартної терапії із застосуванням β-блокаторів з метою зниження ризику захворюваності та летальності, пов’язаних із ССЗ, у стабільних пацієнтів з дисфунк­цією ЛШ (ФВ≤40%) і клінічними ознаками СН після нещодавно перенесеного ІМ;
  • доповнення до стандартної оптимальної терапії з метою зниження ризику захворюванос­ті та летальності, пов’язаної з ССЗ, у дорослих пацієнтів із СН II ФК (хронічної) за класифікацією NYHA і дисфункцією ЛШ (ФВ≤30%).

Підготувала Наталія Купко

Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 5 (66) листопад 2019 р.