Захист мозку з посттравматичними бойовими ушкодженнями

Стаття у форматі PDF

Черепно-мозкова травма (ЧМТ) є складною мультидисциплінарною медичною та соціальною проблемою, а також однією з провідних причин захворюваності, інвалідності й смертності [1]. В усьому світі >50 млн людей щороку страждають від наслідків ЧМТ [2]; приблизно 3,17 млн осіб, які вижили після ЧМТ, зазнають посттравматичних ускладнень: від неврологічних, психосоціальних проблем до тривалої інвалідності [3].

Сьогодні ЧМТ – ​одна з найгостріших проблем системи охорони здоров’я України, оскільки внаслідок повномасштабної війни на території нашої країни ризик отримання ЧМТ мають як військово­службовці, так і цивільні особи. За даними офіційної статистики, в Україні до початку повномасштабного вторгнення кількість ЧМТ складала 120 тис. випадків/рік, а через активні військові дії такі показники зросли вдвічі. На відміну від ЧМТ мирного часу якісно змінилася їхня структура. З’явилися бойові травми черепа та головного мозку, які набули множинного і поєднаного характеру, що суттєво ускладнює стан постраждалих, створює загрозу їхньому життю. Насамперед це стосується вогнепальних поранень, за яких >40% постраждалих із середньою та тяжкою травмою належать до групи високого ризику, несприятливих наслідків і тривалого перебування у відділенні інтенсивної терапії.

Так, 5-річне спостереження в медичних центрах США за 408 пацієнтами з тяжкими закритими та проникними ушкодженнями головного мозку внаслідок вибухової травми, отриманими під час операції «Іракська свобода», встановило наявність легеневої емболії у 7%, витоку спинномозкової рідини у 8,6%, ушкодження спинного мозку та хребетного стовпа в 9,8%, цереброваскулярних порушень у 2,7%, а також менінгіту в 9,1% випадків. Виявлені зміни в осіб із проникними травмами голови та нижчим рівнем GCS були статистично пов’язаними з тривалішим перебуванням у відділенні інтенсивної терапії та вищими показниками тяжкості травми (р<0,05). Наявність за шкалою GCS 3‑5 балів корелювала з погіршенням короткострокових та довгострокових балів згідно зі шкалою GOSE (р<0,001). Зазначено, що майже половина постраждалих досягла GOSE=3 лише через 1-2 роки спостереження [4]. Тривале перебування у відділенні інтенсивної терапії спричиняє формування нових патологічних детермінантів (соматичних, неврологічних, психологічних), що виявляються в рамках ПІТ‑синдрому (Post intensive care syndrome, PICS) та обмежують повсякденне життя пацієнта після перебування в ПІТ. У постраждалих, які пережили ЧМТ, зберігаються нейрокогнітивні розлади. Незважаючи на те що в низці спостережень відзначається покращення когнітивних функцій протягом року, в більшості постраждалих резидуальні явища та прогресування порушень інтегративної діяльності мозку було відзначено протягом багатьох років. Такі симптоми, як депресія, посттравматичні стресові розлади, тривожність, а також порушення циркадних ритмів, набували персистувального характеру.

Сучасні методи інтенсивної терапії, нейрохірургії, неврології дозволяють зберегти життя значної кількості постраждалих після перенесеної ЧМТ. Однак кількість пацієнтів, які потребують тривалої реабілітації, спрямованої на відновлення фізичного та психічного здоров’я, залишається високою. Так, за результатами досліджень, отриманих щодо оцінки якості життя великої однорідної когорти з тяжким травматичним ураженням головного мозку (ВТУГМ), підтверджено, що проблема інвалідизації залишається актуальною [5-8]. В 4-річному спостереженні за 245 постраждалими з тяжкими ушкодженнями головного мозку, представленому в дослідженні Paris-TBI, встановлено наявність тяжкої інвалідизації різного рівня. Так, при оцінці результатів за шкалою виходів Глазго (GOSE) 10% постраждалих мали тяжку інвалідність низького рівня, 21% – ​тяжку інвалідність високого рівня, 22% – ​помірну інвалідність низького рівня, 17% – ​помірну інвалідність високого рівня, при цьому в 22% спостерігалося задовільне відновлення низького рівня та в 7% – ​задовільне відновлення високого рівня. Щонайменше 1 соматичний або неврологічний синдром мали 83,7% постраждалих. До найчастіших проблем належали втома, головний біль, біль іншого характеру, порушення рівноваги. 25% пацієнтів демонстрували утруднену моторику верхніх чи нижніх кінцівок. Частота скарг на когнітивні порушення становила від 25 до 68%. За шкалою HADS, 43% хворих мали тривожні порушення, а 25% – ​депресію. За індексом Бартеля, >40% пацієнтів продемонстрували зниження мотивації, порушення уваги, розумову стомлюваність та депресивний настрій. При оцінці інтегрального показника життя за шкалою QOLIBRI, пов’язаного зі здоров’ям, установлено, що 86% обстежуваних відчували стурбованість щодо власного здоров’я, проте 28% відзначали незначне занепокоєння, а 14% взагалі його не відчували, хоча цей контингент хворих виявив когнітивний дефіцит.

За результатами оцінки 5-річних результатів у пацієнтів із ВТУГМ, проведеної у дослідженні J. D. Corrigan і співавт., було виявлено, що ⅓ хворих потребувала допомоги під час здійснення щоденної діяльності. Так, за шкалою Функціональної незалежності (FIM), 30,1% пацієнтів мали когнітивне зниження, а 36,1% – ​порушення моторики. За результатами оцінки Шкали нагляду, 33,4% хворих перебували під повним наглядом у нічний час і частковим – ​у години активності. Водночас у дослідженні було показано, що 29% відчували незадоволеність життям, а 8% повідомляли про стійкий пригнічений настрій, 57% страждали через втрату працездатності середнього чи тяжкого ступеня тяжкості, при цьому 39% демонстрували погіршення стану порівняно з результатами через 1 або 2 роки після травми. 55% пацієнтів, які працювали до травми, були безробітними. Комплексне погіршення результатів не виявилося пов’язано з віком.

Установлено, що травматичні ушкодження мозку супроводжуються не лише структурно-функціональними змінами в центральній нервовій системі (ЦНС), а й комплексом патофізіологічних порушень у всіх органах і системах організму. Екстрацеребральні порушення, своєю чергою, зумовлюють зміну перфузії та оксигенацію мозку й запускають різні механізми відтермінованого в часі ушкодження структур мозку [9], при цьому відомо, що наслідки не лише тяжкої, а і легкої травми головного мозку можуть бути непередбачуваними, а також спричинити розвиток грубих психічних порушень у довгостроковому періоді.

Наразі численні дослідження свідчать про те, що ЧМТ є хронічним хворобливим процесом, який відповідно до визначення Всесвітньої організації охорони здоров’я характеризується перманентною течією з наявністю незворотних патологічних змін, що потребують тривалого періоду спостереження та/або догляду, а також спеціальної підготовки пацієнта для реабілітації [10].

Визнання ЧМТ як початок пролонгованого, можливо, довічного процесу має важливе практичне значення, оскільки дозволяє визначити патофізіологічну обґрунтованість використовуваних лікувально-тактичних підходів церебротропної інтенсивної терапії та способів нейрорепарації/цитопротекції як компонентів комплексної патогенетичної терапії, які зможуть запобігти прогресувальному перебігу травми.

Результати патоморфологічних, експериментальних та клінічних досліджень, а також впровадження методів прижиттєвої візуалізації мозку останніми роками суттєво змінили уявлення про патофізіологію черепно-мозкових ушкоджень при бойових травмах. Установлено, що структура, характер і тяжкість ушкоджень черепа та головного мозку під час бойової травми залежать від виду зброї, що застосовується, а також умов ведення бойових дій, які наразі докорінно відрізняються від раніше відомих збройних конфліктів. У сучасній війні найпоширенішими є вибухові травми, за яких не лише військовослужбовці, а й мирні жителі зазнають впливу вибухової хвилі як на структури мозку, так і на інші анатомічні зони. Багатовекторність впливу вибухової зброї формує різні механізми ушкоджень, пов’язаних із вибухом.

Незважаючи на специфічність внутрішньочерепних ушкоджень у разі вибухової травми, розвиток морфологічних і патофізіологічних процесів у ЦНС мають загальні закономірності як при первинних ушкодженнях, які здебільшого є незворотними, так і за подальших вторинних ушкоджень, що розвиваються та прогресують протягом місяців чи років [11].

Первинні та вторинні ураження головного мозку при вибуховій травмі [12]

Мозок за первинних ушкоджень скомпрометований поширенням надзвукового градієнта тиску, що виникає під час детонації вибухового пристрою. В мілісекундному діапазоні хімічна реакція вивільняє хвилю високого позитивного тиску, яка поширюється радіально від місця вибуху, після чого спостерігається триваліша фаза негативного тиску. Хвиля надлишкового тиску, зумовлена вибуховою речовиною, може започаткувати макроскопічне поступальне й обертальне прискорення головного мозку, що спричиняє стиснення та зсув мозкової тканини. Крім того, мозок під час руху всередині черепа може безпосередньо впливати на нього, викликаючи забої, рвані рани чи субдуральні гематоми, а кутовий рух може зумовити дифузні мікрокрововиливи та ушкодження аксонів. У разі взаємодії з тілом людини частка ударної хвилі відбивається, але більша її частина поглинається. Поверхні між паренхімою, кровоносними судинами та наповненими повітрям або рідиною відділами, як-от легені, кишечник і головний мозок, є особливо схильними до травм. Складна перфузувальна судинна мережа головного мозку, глибокі борозни та циркулювальна спинномозкова рідина у везикулярному й павутинному просторах можуть сприяти ушкодженню за допомогою декількох процесів. Пряма деформація черепа може ефективно передавати хвилі стиснення через середовище спинномозкової рідини, яка реверберує усередині черепа. Відшаровування може відбуватися на межах розподілу тканин різної щільності так, що фрагменти тканини зміщуються зі щільнішого середовища до менш щільного. Ефекти інерції чи зсуву виникають, коли найлегша тканина рухається швидше за тяжчу, спричинюючи стрес і напругу, а також, імовірно, розрив тканини. Раптове стискання дурального мішка всередині хребтового каналу зумовлює ретроградне передання хвилі тиску спинномозковою рідиною до шлуночків головного мозку, що сприяє розвитку ліквородинамічних порушень.

Вплив сили високого тиску під час вибуху на артерії порушує їхню здатність до авторегуляції, що супроводжується дисрегуляцією в системі центральної гемодинаміки (IMAP), церебрального перфузійного тиску (ICPP), змінами об’ємного мозкового кровообігу (CBF) і розвитком гіпоксії, ішемії мозку [13]. Вплив сили високого тиску при вибуху спричиняє порушення проникності гематоенцефалічного бар’єра (ГЕБ), який є високоселективним динамічним інтерфейсом між паренхімою мозку та судинною системою.

Основа фізіологічної та патофізіологічної проникності ГЕБ – ​активність транспортних систем клітин нейроваскулярної одиниці (NVU). NVU має вирішальне значення для підтримки належної бар’єрної функції ГЕБ за допомогою сигнальних шляхів, що включають шлях Wnt/β-catenin, який регулює ангіогенез і бар’єрогенез. Селективність ГЕБ частково визначається ендотеліальними білками щільних контактів, які утворюють фізичний бар’єр між сусідніми клітинами, тоді як мембранні транспортери й інші механізми везикулярного транс­порту утворюють транспортний бар’єр. ГЕБ захищає нейротрансмісію в ЦНС, обмежуючи проникнення периферичних медіаторів запалення, в т. ч. цитокінів і антитіл. Анатомічні елементи, з яких складається структура ГЕБ, захищають мозок і регулюють його життєдіяльність, живлення, виділення продуктів обміну. Цими елементами є функціонально й анатомічно пов’язані між собою ендотеліоцити капілярів головного мозку, астроцити, макроглія, нейрони та перицити, тобто елементи нейроваскулярного блоку. Секреторна активність кожного типу клітин та робота широкого спектра транспортних систем, що експортують у них, визначають не лише індивідуальну відповідь клітин на дію регуляторних молекул, а й міжклітинні взаємодії, що зумовлюють узгоджені зміни метаболічного статусу.

Ендотеліальні клітини

Ендотеліальні клітини та їхні білки щільного контакту (наприклад, оклюдин і клаудин‑5) – ​основні структурні елементи ГЕБ. Ендотеліальні клітини активно залучені до регуляції мозкового кровотоку: у відповідь на гуморальні, нейрональні, метаболічні стимули вони продукують і виділяють низку вазодилататорів (NO, простациклін, брадикінін), а також вазоконстрикторів (ендотелін, ангіотензин II), що регулюють тонус судин, підтримують їхню анатомічну будову (синтез, інгібування факторів проліферації), зберігають гемостаз (синтез, інгібування факторів фібринолізу й агрегації тромбоцитів), беруть участь у процесах місцевого запалення (вироблення про- та протизапальних факторів). Ендотеліальні клітини судин мікроциркуляторного русла головного мозку як внутрішня частина ГЕБ беруть участь у транспортуванні поживних речовин із крові до головного мозку, а також у виведенні токсичних метаболітів із головного мозку, міграції лейкоцитів, що циркулюють, і формуванні нових судин.

Перицити

Перицити розташовані в базальній мембрані мікроциркуляторного русла головного мозку, а їхнє покриття є зворотно пропорційним цілісності ГЕБ. Перицити виконують декілька функцій у ГЕБ, як-от регуляція кровообігу в мікросудинах головного мозку, рух запальних клітин, виведення токсичних відходів, модуляція ритмів експресії специфічних генів ГЕБ в ендотеліальних клітинах та індукція поляризації кінців астроцитів, що оточують мікроциркуляторне русло головного мозку.

Астроцити

Астроцити – ​гліальні клітини, які формують NVU ГЕБ і виконують різні функції, як-от гомеостаз поживних речовин, рециркуляція нейротрансмітерів, імунна сигналізація, регуляція нейронального синаптогенезу, захист від запалення ЦНС і підтримка ГЕБ.

Мікроглія

Мікроглія – ​фагоцитувальні клітини в ЦНС, які швидко реагують на нейрозапалення та ушкодження тканин за рахунок підвищеної фагоцитарної активності й продукції цитокінів. Метаболізм і транс­порт НАД⁺ – ​одна із ключових характеристик клітин астроцитарної, ендотеліальної та нейрональної природи, що входять до складу НВЕ. ­Експресія НАД⁺-синтезувальних і НАД⁺-метаболізувальних ферментів у клітинах, а також сполучених транспортних молекул (наприклад, конексинів, панексинів) є важливою для нейронастрогліального метаболічного сполучення, гліоваскулярного контролю, реалізації відповіді клітин на дії ушкоджувальних факторів (окислювальний стрес, запалення) та складних форм міжклітинної комунікації в АВЕ. Ушкодження ГЕБ – ​одна із центральних ланок у патогенезі травматичного ушкодження мозку. Морфологічна перебудова «щільних контактів» між ендотеліоцитами, ушкодження мембранних структур астроцитів та ендотеліоцитів, розвиток ендотеліальної дисфункції, порушення нейронастрогліального метаболічного сполучення, гліоваскулярного контролю зумовлюють порушення не лише енергозабезпечення мозкових структур (перфузії, метаболізму), а й енергоспоживання (кодування, аналіз інформації).

Вторинні травми головного мозку

Біохімічні, клітинні та фізіологічні процеси, що відбуваються під час первинної травми, прогресують до відтермінованих і тривалих вторинних ушкоджень, які характеризуються ексайтотоксичністю, мітохондріальною дисфункцією, окислювальним стресом, перекисним окисленням ліпідів, нейрозапаленням, дегенерацією аксонів, загибеллю апоптозних клітин.

Ексайтотоксичність

Руйнування ГЕБ і первинна загибель нейронів під час ЧМТ спричиняють надмірне вивільнення збудливих амінокислот, як-от глутамат та аспартат, із пресинаптичних нервових закінчень [14]. Наявність надлишкового глутамату під час ЧМТ також сприяє порушенню зворотного захоплення глутамату через дисфункцію його транспортерів. Існують дані, що свідчать про зниження на 40% експресії астроцитарних натрійзалежних переносників глутамату GLAST (EAAT1) та GLT‑1 (EAAT2) протягом 24 год після ЧМТ, що зумовлює значне зниження резорбції глутамату [15]. Ці збуджувальні амінокислоти активують іонотропні рецептори глутамату (iGluR), метаботропні рецептори глутамату (mGluR), як-от рецептор N‑метил-d-аспартату (NMDA) і рецептор α-аміно‑­3-гідрокси‑5-метил‑4-ізоксазолпропіонату (AMPA), що являють собою керовані лігандом іонні канали, які дозволяють Na⁺, K⁺ та іонному потоку Ca²⁺ в разі зв’язування з глутаматом спричиняти деполяризацію мембран у нейронах [16]. Рецептор NMDA відрізняється тим, що він також є потенціалозалежним і проник­ним для іонів Ca²⁺. Гіперактивація рецепторів AMPA та NMDA надлишком глутамату змінює іонний гомеостаз у постсинаптичних нейронах, отже, й забезпечує приплив позаклітинного Ca²⁺ та Na⁺ [17]. NMDA‑індукований сплеск внутрішньоклітинного Ca²⁺ ініціює активацію різних нижчерозташованих сигнальних молекул, у т. ч. Ca²⁺/кальмодулін-залежної протеїнкінази II [18], мітоген-активованої протеїнкінази [19] і протеінфосфатази [20]. Протеїнкіназа C також активується для зв’язування з рецепторами NMDA, отже, й посилює у такий спосіб надходження Ca²⁺ до пост­синаптичних нейронів.

Мітохондріальна дисфункція

Мітохондріальна дисфункція є однією з характерних ознак ЧМТ, що сприяє метаболічним і фізіологічним порушенням, які спричиняють загибель клітин. Секвестрація внутрішньоклітинного Ca²⁺ та надходження надлишкових іонів до мітохондрій зумовлюють продукування АФК, деполяризацію мітохондріальної мембрани й інгібування синтезу АТФ [21]. Це зумовлює розривання електронно-транспортного ланцюга та збій у процесах окисного фосфорилювання, що спричиняє порушення відновлення метаболічних реакцій для виживання клітин і регуляцію кальцієвого циклу, а також відіграє вирішальну роль в апоптозній загибелі клітин.

Вивільнення активних форм кисню та перикисне окислення ліпідів

Окислювальний стрес значною мірою сприяє патогенезу ЧМТ. Ендогенні АФК і вільні радикали постійно генеруються після ЧМТ із різних джерел, як-от ферментативні процеси, активовані нейтрофіли, ексайтотоксичні шляхи та дисфункціональні мітохондрії [22]. З іншого боку, накопичення Ca²⁺ після ЧМТ підвищує активність синтази оксиду азоту (NOS), що сприяє утворенню NO. Реакція між надлишком NO та супероксидами вільних радикалів спричиняє утворення пероксинітриту (PN), що зумовлює окисне ушкодження. Окислювальний стрес також пов’язаний з порушенням синаптичної пластичності в ушкодженій корі та гіпокампі з супутньою втратою синаптичних білків синапсин‑1 і PSD‑95 у період від 24 до 48 год після травми [23]. АФК реагують не лише з білками та ДНК, а й з поліненасиченими жирними кислотами в мембранних фосфоліпідах, які, своєю чергою, утворюють ліпопероксильні радикали, що додатково ушкоджують клітинні мембрани. Збільшення проникності мембран мітохондрій та окислення мембранних білків зумовлюють зміни іонного транспорту. Отже, постійне вивільнення високореактивних вільних радикалів кисню і пов’язане із цим підвищення рівня АФК‑опосередкованого перекисного окислення ліпідів при ЧМТ несприятливо впливають на пластичність мозку, церебральний кровообіг і сприяють імуносупресії.

Нейрозапалення

У гострому 24-годинному періоді після ЧМТ дисфункція ГЕБ сприяє інфільтрації циркулювальних нейтрофілів, моноцитів і лімфоцитів до ушкодженої паренхіми головного мозку [24]. Аналіз спинномозкової рідини та тканин померлих пацієнтів із ЧМТ [25] показав, що ці полі-, моноядерні лейкоцити вивільняють фактори комплементу і прозапальні цитокіни, як-от IL‑1β, IL‑6, TNF‑α, про що свідчить збільшення відповідності через 24 год після травми. Встановлено, що стійка активація різних цитокінів пов’язана зі зміною проникності ГЕБ, формуванням набряку та неврологічним дефіцитом. Тривале та відтерміноване нейрозапалення рекрутує макрофаги, активує резидентні клітини мікроглії та сприяє астрогліозу [26]. Прогресувальний фагоцитоз і стійкі запальні реакції проявляються накопиченням макрофагів і активованої мікроглії у хворих після ЧМТ через роки після травми [27], а також спричиняють порушення інтегративної діяльності мозку.

Висновки

Отже, ЧМТ – мультимодальний прогресувальний комплексний процес, що містить різні патофізіологічні та молекулярні механізми, які розвиваються в результаті первинних (значною мірою незворотних), а також вторинних ушкоджень, котрі прогресують протягом місяців або років і зазнають терапевтичних втручань.

Оскільки відтермінована фаза ушкодження характеризується безліччю подій, які включають ексайтотоксичність, апоптотичну загибель клітин, інгібування аксональної регенерації, нейрозапалення та окислювальний стрес, розробка ефективних терапевтичних стратегій має бути спрямована на декілька механізмів протягом тривалого періоду. Насамперед це стосується призначення блокаторів цитотоксичного каскаду вторинних ушкоджень, до яких належить препарат Ксаврон^®, котрі зменшують ушкоджувальну дію вільних радикалів, ПОЛ, пригнічують нейрозапалення (гальмування запальних цитокінів, металопротеїназ), чинять ендотеліопротекторну дію (модуляцію NО-синтаз – експресує корисну NOS, зменшує nNOS, iNOS).

Тівортін^® – донатор NO для захисту судин від ушкоджувального впливу цитотоксичного каскаду:

•  покращує перфузію головного мозку;
•  знижує агрегаційну активність тромбоцитів і чинить фібринолітичний ефект;
•  характеризується протизапальною дією: підвищені рівні прозапальних інтерлейкінів у гіпоталамусі. 

Значну роль у відновленні ушкодженого мозку має цитопротекція. 

Нейроцитин^® – препарат, що захищає нейрональний компонент від наслідків цитотоксичного каскаду, корегує водно-електролітні порушення.
Отже, комплексна терапія в разі ЧМТ – єдиний патогенетичний підхід до здоров’я мозку .

Список літератури знаходиться в редакції.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 5-6 (541-542), 2023 р