Резистентность к антибактериальным препаратам: существует ли решение проблемы?

По итогам XIX Европейского конгресса по клинической микробиологии и инфекционным заболеваниям, 16-19 мая, г. Хельсинки (Финляндия)

17 мая при поддержке компании Bayer Schering Pharma в рамках XIX Европейского конгресса по клинической микробиологии и инфекционным заболеваниям (ECCMID) состоялся симпозиум, посвященный проблеме антибактериальной терапии внебольничной пневмонии (ВП). На мероприятии обсуждались доступные терапевтические подходы и место различных антибактериальных препаратов в лечении этого заболевания.

Президиум симпозиума возглавили профессор клинической микробиологии и антимикробной медицины Государственной службы здравоохранения Северного Бристоля и Бристольского университета (Великобритания) Аласдер Макгован и главный микробиолог клиники Mount Sinai, профессор университета г. Торонто (Канада) Дональд Лоу.

Этиология и резистентность возбудителей пневмонии к антибиотикам

Для стартовой терапии пневмонии бактериального происхождения важен правильный выбор противомикробного препарата, что особенно усложняется неуклонным ростом антибиотикорезистентности.

Респираторные фторхинолоны, такие как моксифлоксацин, являются эффективным выбором при необходимости воздействия на широкий спектр бактерий либо в случае высокой резистентности к обычно используемым антибиотикам. В частности, моксифлоксацин обладает бактерицидной активностью в отношении широкого спектра патогенов, вызывающих ВП (в том числе и атипичных); легко проникает в ткань легких и благодаря отличному фармакокинетическому и фармакодинамическому профилю обладает низким потенциалом развития резистентности. Последние данные свидетельствуют о том, что, хотя респираторные фторхинолоны довольно часто и длительное время используются в терапии инфекций дыхательных путей, резистентность возбудителей ВП к моксифлоксацину остается неизменной, а в последнее время даже несколько снизилась.

Руководитель микробиологического отделения клиники Mount Sinai (г. Торонто, Канада), профессор Donald Е. Low рассказал о причинах и распространенности резистентности возбудителей ВП к антибактериальным препаратам.

– Согласно данным последних клинических исследований, опубликованных в журнале Lancet, наиболее распространенными возбудителями ВП у амбулаторных пациентов являются S. рneumoniae, M. рneumoniae, H. influenzae, C. pneumoniae и вирусы. У госпитализированных пациентов при пневмонии наиболее часто выявляют S. pneumoniae, M. pneumoniaе, C. pneumoniae, H. influenzae, Legionella spp., а у больных с тяжелой пневмонией – S. pneumoniae, Legionella spp., H. іnfluenzae и S. aureus.

За последние несколько лет в диагностике и терапии ВП произошли значительные изменения. Положительным моментом стало усовершенствование лабораторной диагностики: появились новые тесты, позволяющие определить последовательность нуклеиновых кислот; для диагностики Legionella pneumophilа разработаны тесты, определяющие антигены в моче. Однако есть и негативная динамика: постоянно растущая резистентность патогенов привела к значительным трудностям в терапии ВП.

Распространенность резистентности к различным антибактериальным препаратам

Распространенность резистентных штаммов бактерий довольно высокая. В частности, во многих европейских странах была зарегистрирована резистентность S. рneumoniae к эритромицину, составляющая 10-25%, а в таких странах, как Кипр, Финляндия, Франция, Венгрия и Италия, этот показатель превысил 25%. Высокий уровень невосприимчивости к пенициллину был отмечен на Кипре, во Франции, Израиле, Польше, Румынии и Турции.

В последнее время отмечается увеличение распространенности резистентных штаммов H. influenzae, не продуцирующих b-лактамазу, и мультирезистентных штаммов S. рneumoniae. Один их мультирезистентных штаммов S. рneumoniae 19А, распространенность которого в США за период 2002-2006 гг. значительно увеличилась, был абсолютно нечувствителен к пенициллину и эритромицину; к ко-тримоксазолу и тетрациклину его восприимчивость составляла 0,2%, а к амоксициллину и клиндамицину – немногим более 2%.

В 2007 г. были опубликованы данные о распространенности ВП, вызванных атипичными патогенами, и частоте назначения эмпирической терапии для лечения этих заболеваний. Так, в Северной Америке атипичные возбудители являются причиной ВП в 22% случаев, и в 91% таким пациентам назначают эмпирическую терапию; в Европе эти показатели составляют 28 и 74% соответственно, в Южной Америке – 21 и 53%, Азии и Африке – 20 и 10% соответственно.

Резистентность к препаратам в мире также варьирует. Так, к левофлоксацину она колеблется от 1,3% в Японии до 13,3% в Гонконге, а к ципрофлоксацину – от 2,3% в США до 17,8% в Гонконге. По данным K.A. Green и соавт., препараты длительного действия, такие как кларитромицин и азитромицин, приводят к увеличению резистентности штаммов S. рneumоniae к макролидам. Доказательства этого были приведены на Международной конференции по антимикробным препаратам и химиотерапии в г. Сан-Франциско (США) в 2006 г.

Данные Canadian Bacterial Surveillance Network (2009) свидетельствуют о ежегодном увеличении резистентности штаммов S. рneumoniae к пенициллину в Канаде. Так, если доля высокорезистентных штаммов в 1997 г. составляла 4%, а штаммов со средней резистентностью – 12%, то в 2008 г. эти показатели достигли 6 и 16% соответственно. Частота выявления штаммов S. рneumoniae, резистентных к макролидам, увеличилась с 5% в 1997 г. до 21% в 2008 г. Со временем изменилась резистентность и к антибактериальным препаратам из группы фторхинолонов. Например, в Канаде резистентность пневмококка к левофлоксацину увеличилась с 0,4% в 1997 г. до 1,5% в 2008 г., тогда как устойчивость к моксифлоксацину изменилась незначительно (0,3% в 1997 г. и 0,5% в 2008 г.).

Причины антибиотикорезистентности

Среди основных факторов роста антибиотикорезистентности необходимо выделить чрезмерно частое, а иногда и необоснованное применение противомикробных средств для лечения различных заболеваний. В результате неправильного применения антибактериальной терапии этот процесс значительно ускоряется путем естественного отбора, способствующего выживанию тех микроорганизмов, которые вследствие мутации приобретают устойчивость к антибактериальным средствам.

В исследовании N. Van de Sande-Bruinsma и соавт. (2008) изучалось использование антибиотиков в амбулаторной практике в 21 европейской стране за период 2001-2005 гг. Особое внимание в исследовании уделялось проблеме резистентности двух основных патогенов: S. pneumoniae и E. coli. Результаты анализа данных показали прямую зависимость между увеличением использования антибактериальных препаратов и ростом резистентности к ним. Результаты этого исследования свидетельствуют о необходимости принятия на государственном уровне мер, направленных на уменьшение применения антибактериальных средств.

В исследовании R. Dagan и соавт. (2009) изучалась динамика частоты развития острого среднего отита, вызванного мультирезистентным серотипом S. pneumoniae 19А, в Израиле до начала использования вакцины 7-ВСВ. Анализировались все случаи острого среднего отита, которые сопровождались тимпаноцентезом, у детей в возрасте младше 5 лет на протяжении 1999-2006 гг. Было продемонстрировано увеличение резистентности пневмококка к пенициллину и эритромицину и повышение частоты выявления мультирезистентных штаммов, что частично было связано с началом применения и увеличением частоты использования азитромицина и пероральных цефалоспоринов.

Исследование, проведенное в Испании, выявило снижение за последнее время резистентности H. іnfluenzae (за исключением не продуцирующих b-лактамазу амоксициллинрезистентных штаммов), несмотря на повышение частоты применения антибиотиков за период 1997-2007 гг.

Внедрение вакцинации против пневмококка хоть и привело к снижению частоты инвазивных пневмококковых заболеваний у детей, но обусловило повышение резистентности пневмококка ко многим противомикробным препаратам. Наиболее выражена резистентность пневмококка к пенициллину, эритромицину и ко-тримоксазолу.

Согласно результатам исследования испанских ученых C. Garcia-Rey и соавт. (2006), несмотря на повышение с 1997 по 2001 год частоты применения фторхинолонов среди населения Испании на 16%, линейного увеличения уровня резистентности S. pneumoniae к ним не наблюдалось. Более того, была отмечена обратная зависимость между использованием фторхинолонов и резистентностью к ципрофлоксацину.

Параметры фармакодинамики и фармакокинетики фторхинолонов

Мишенями действия антибактериальных препаратов из группы фторхинолонов являются два бактериальных фермента класса топоизомераз – ДНК-гираза (топоизомераза II) и топоизомераза IV. Эти ферменты выполняют определенные функции в процессе формирования структуры молекулы ДНК при ее репликации. ДНК-гираза катализирует расплетение нитей ДНК, а топоизомераза IV участвует в разъединении кольцевых молекул ДНК. Ингибирование этих ферментов нарушает процессы роста и деления бактериальной клетки, что приводит к ее гибели. Каждый из этих ферментов состоит из четырех субъединиц; ДНК-гираза – из двух gyrА и двух gyrB субъединиц; топоизомераза IV – из двух parC и двух parE субъединиц.

Основной мишенью действия фторхинолонов у грамотрицательных микроорганизмов является ДНК-гираза (топоизомераза IV имеет меньшее значение), у грамположительных – наоборот. Большинство фторхинолонов обладает большим сродством к ДНК-гиразе, с чем и связана их преимущественная активность в отношении грамотрицательных микроорганизмов. Однако ряд новых фторхинолонов, к которым относится моксифлоксацин, обладает высокой активностью в отношении грамположительных микроорганизмов, что объясняется их повышенным сродством к топоизомеразе IV. Полученные данные противоречивы: в одних исследованиях была показана активность моксифлоксацина по отношению к ДНК-гиразе, в других – к топоизомеразе IV. Есть также предположения, что активность распространяется на оба фермента.

Для фторхинолонов показателем эффективности является отношение площади под фармакокинетической кривой к МПК (AUC/MПК). По данным G.J. Moran (2006), при величине параметра AUC/MПК і35 фторхинолоны проявляют свою бактерицидную активность, а показатель і100 свидетельствует о невозможности формирования бактериальной резистентности. При сравнении различных препаратов фторхинолонов было обнаружено, что соотношение AUC/MПК для левофлоксацина в дозе 500 мг находится в диапазоне 13-21, для левофлоксацина в дозе 750 мг – 24-40, а для гемифлоксацина в дозе 320 мг – 41-69. При этом моксифлоксацин в дозе 400 мг характеризуется наивысшим показателем AUC/MПК – 72-120, препятствующим развитию резистентности.

Данные исследований Canadian Bacterial Surveillance Network, в которых анализировалось более чем 20 тыс. изолятов, показали, что увеличение частоты использования моксифлоксацина привело к 17 мутациям фермента gyrА S. pneumoniae и большинство из этих мутаций не приводили к увеличению минимальной концентрации моксифлоксацина, подавляющей рост бактерий (МПК).

Во многих клинических исследованиях доказано, что фторхинолоны эффективны в отношении наиболее распространенных возбудителей ВП. Недавно в Journal of Chemotherapy были опубликованы результаты проспективного рандомизированного многоцентрового международного исследования AIDA. В исследовании пациенты с осложненными внутрибрюшными инфекциями были рандомизированы на 2 группы терапии: больным 1-й группы назначали моксифлоксацин в дозе 400 мг 1 р/сут в/в, а затем в таблетках; пациентам 2-й группы – комбинацию цефтриаксона 2 г 1 р/сут и метронидазола 500 мг 3 р/сут, а затем амоксициллин/клавуланат 625 мг 3 р/сут. Результаты исследования продемонстрировали отсутствие достоверных различий в эффективности и безопасности монотерапии моксифлоксацином и комбинированной антибактериальной терапии.

Согласно Американским руководствам по лечению ВП, эффективность фторхинолонов не уступает таковой комбинации b-лактамных антибиотиков и макролидов. Кроме того, данные руководства признают, что фторхинолоны являются предпочтительным выбором для пациентов, которые требуют госпитализации, а также для амбулаторных пациентов с сопутствующей патологией.

Внебольничные пневмонии, вызванные нетипичными возбудителями

Руководитель отделения антибиотикотерапии Госпиталя Дюпон (г. Аржантей, Франция) Jean-Pierre Sollet отметил, что выбор наиболее адекватной стартовой терапии ВП – довольно сложное решение, поскольку не всегда можно идентифицировать возбудителей со 100% уверенностью, даже при использовании усовершенствованных лабораторных технологий. Следовательно, стартовая антибиотикотерапия должна быть направлена на наиболее вероятных возбудителей заболевания у данного пациента.

– Несмотря на то что S. рneumoniaе остается наиболее частым возбудителем пневмонии, нельзя забывать и о более редких патогенах – Legionella pneumophila, Staphylococcus aureus и Enterobacteriaceae, что особенно важно при лечении госпитализированных пациентов. Результаты рандомизированного клинического исследования MOTIV показали, что монотерапия моксифлоксацином эффективна в лечении госпитализированных пациентов с ВП, а ее эффективность при ВП, вызванной этими микроорганизмами, составляет 95,1%.

Согласно руководству Европейского респираторного общества (ERS, 2005) по лечению взрослых пациентов с инфекциями нижних отделов дыхательных путей при нетяжелой ВП предпочтительным является назначение бензилпенициллина или аминопенициллина, амоксиллина/клавуланата, цефалоспоринов II и III поколения и их комбинации с макролидами. В качестве альтернативы при гиперчувствительности к препаратам первой линии терапии или при широко распространенной клинически подтвержденной резистентности популяции к данным препаратам рекомендуют использовать левофлоксацин или моксифлоксацин.

Руководство Американского общества инфекционных заболеваний и Американского торакального общества (IDSA/ATS) по лечению ВП у взрослых за 2007 г. предлагает использовать респираторные фторхинолоны или b-лактамные антибиотики (цефотаксим, цефтриаксон, ампициллин) в сочетании с макролидами. В некоторых случаях возможно применение эртапенема, а в качестве альтернативы макролидам можно назначать доксициклин. При аллергии к пенициллину рекомендуют назначение респираторных фторхинолонов.

При тяжелой ВП ERS рекомендует в качестве первой линии терапии назначать цефалоспорины III поколения + макролиды (эритромицин, кларитромицин, рокситромицин или азитромицин), а в качестве альтернативной схемы лечения – цефалоспорины III поколения + левофлоксацин или моксифлоксацин. IDSA/ATS рекомендуют b-лактамы (цефотаксим, цефтриаксон, ампициллин/сульбактам) + или азитромицин, или фторхинолоны для пациентов с аллергией к пенициллину, респираторные фторхинолоны и азтреонам.

При ВП, вызванной Legionella pneumophilа, руководство ERS предлагает терапию респираторными фторхинолонами, макролидами + рифампицином и азитромицином. Согласно руководству IDSA/ATS препаратами выбора являются фторхинолоны и азитромицин, а альтернативным – доксициклин.

В руководстве ERS для лечения ВП, вызванной MRSA, рекомендуется назначать цефалоспорины II поколения, клиндамицин, респираторные фторхинолоны, а в случае выявления метициллинрезистентных штаммов – ванкомицин, тейкопланин ± рифампицин.

Подготовила Ольга Татаренко