Вплив інгібіторів натрійзалежного котранспортера глюкози-2 на ризик розвитку кардіоваскулярних подій і смертність, а також результати щодо їх безпеки у дорослих пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу: систематичний огляд і метааналіз

Обґрунтування. Відомо, що у хворих на цукровий діабет (ЦД) 2 типу інгібітори натрійзалежного котранспортера глюкози‑2 (НЗКГ‑2) знижують рівень цукру в крові, артеріальний тиск і масу тіла, але підвищують рівень холестерину ліпопротеїнів низької щільності та частоту урогенітальних інфекцій. Паралельно з кардіоваскулярною протекцією для цих лікарських засобів не виключена можливість небажаних реакцій, таких як кетоацидоз і ламкість кісток. Метою представленого огляду/аналізу було вивчення впливу інгібіторів НЗКГ‑2 на ризик розвитку кардіоваскулярних ускладнень та питань їх безпеки у дорослих пацієнтів із ЦД 2 типу як для цілої фармакологічної групи, так і для окремих препаратів.

Методи. Для цього систематичного огляду й мета­аналізу був проведений пошук із використанням баз даних MEDLINE, Embase, Cochrane Library та веб-сайтів регуляторних органів США (Управління з контролю якості продуктів харчування та лікарських засобів — ​FDA), Європи (Європейське агентство з лікарських засобів — ​EMA) та Японії (Japanese Pharmaceutical and Medical Device Agency) з 1 січня 1950 по 30 вересня 2015 року. Аналізували дані проспективних рандомізованих контрольованих досліджень, у яких оцінювали ефекти інгібіторів НЗКГ‑2 порівняно з контролем.

Виключали дублюючі повідомлення, дослід­ження з використанням комбінованих засобів, тривалістю 7 днів і менше, у яких не оцінювали визначені кінцеві точки, а також роботи з узагальненими даними, у яких неможливо ідентифікувати результати окремих досліджень. Первинною кінцевою точкою вважали великі кардіо­васкулярні ускладнення (МАСЕ), що включали кардіоваскулярну смерть, нефатальний інфаркт міокарда (ІМ) та нефатальний інсульт. Вторинними точками були кардіоваскулярна смерть, нефатальний ІМ, нефатальний інсульт, госпіталізація у зв’язку з нестабільною стенокардією, серцева недостатність і загальна смертність. Оцінювали сумарні відносні ризики (ВР) із застосуванням відповідних ­статистичних методів для оцінювання гетерогенних результатів.

Результати. Аналіз включав матеріали 6 звітів регуляторних органів (37 525 пацієнтів) та 57 опублікованих досліджень (33 385 пацієнтів), які стосувалися 7 різних інгібіторів НЗКГ‑2 — ​канагліфлозину, дапагліфлозину, емпагліфлозину, іпрагліфлозину, лусеогліфлозину, тофогліфлозину, ертугліфлозину. Препарати зменшували ризик розвитку великих кардіоваскулярних ускладнень (ВР 0,84; 95% довірчий інтервал (ДІ) 0,75-0,95; р=0,006), кардіо­васкулярної смерті (ВР 0,63; 95% ДІ 0,51-0,77; р<0,0001), серцевої недостатності (ВР 0,65; 95% ДІ 0,50-0,85; р=0,002) та смерті від будь-яких причин (ВР 0,71; 95% ДІ ­0,61-0,83; р<0,0001). Не було виявлено вірогідного впливу на частоту розвитку нефатального ІМ (ВР 0,88; 95% ДІ 0,72-1,07; р=0,18) та стенокардії (ВР 0,95; 95% ДІ 0,73-1,23; р=0,70), проте відзначено певне зростання ризику розвитку нефатального інсульту (ВР 1,30; 95% ДІ 1,00-1,68; р=0,049) (рис. 1). Автори не знайшли чітких доказів того, що окремі препарати по-різному впливають на серцево-судинні події чи смертність (для всіх засобів І2<43%). Аналіз побічних реакцій продемонстрував стійке підвищення частоти статевих інфекцій (дані регуляторних звітів: ВР 4,75; 95% ДІ 4,00-5,63; наукові роботи: ВР 2,88; 95% ДІ 2,48-3,34), хоча результати істотно відрізнялися залежно від джерела інформації — ​звіт регуляторних органів або дослідження, опубліковані в науковій літературі (рис. 2).

Обговорення. Отримані результати підтверджують позитивний ефект інгібіторів НЗКГ‑2 щодо запобігання кардіоваскулярним ускладненням і смерті. Дані, що стосувалися терапевтичної ефективності, здебільшого пов’язані з використанням емпагліфлозину (до того ж єдиного з інгібіторів НЗКГ‑2, безпечність якого перевіряли в довготривалому дослідженні), проте не було виявлено чітких відмінностей для інших препаратів цього класу. Побічні реакції тяжче оцінювати, ніж терапевтичну ефективність, але видається, що окремі лікарські засоби з групи інгібіторів НЗКГ‑2 відрізняються за певними даними з безпеки. Результати поточних досліджень матимуть вирішальне значення для обґрунтованого використання різних препаратів зазначеної групи, але й наявна інформація підтверджує сприятливу дію НЗКГ‑2 у пацієнтів із ЦД 2 типу, які мають високий ризик розвитку кардіоваскулярних ускладнень.