Коагулопатии при острой цереброваскулярной патологии

Сосудистые заболевания головного мозга и, в первую очередь, ишемический инсульт остаются приоритетными не только в неврологии, но и медицине в целом в связи с чрезвычайно широкой распространенностью и лидирующей позицией в структуре смертности трудоспособного населения.

Одним из достижений ХХ ст. является концепция гетерогенности инсульта с определением подтипов ишемического инсульта, особенности которых до конца не изучены и продолжают уточняться. Основные причины и заболевания, приводящие к нарушению кровообращения мозга:
• атеросклероз, артериальная гипертензия, особенно их сочетание;
• поражение магистральных артерий головы (перегибы, извитость, аневризмы, аплазии и др.);
• инфекционные и аллергические васкулиты;
• токсические поражения сосудов мозга;
• пороки сердца;
• заболевания эндокринной системы, особенно сахарный диабет;
• гематологические заболевания.
Одним из центральных звеньев патогенеза ишемического инсульта независимо от причин и механизмов его развития является усиление коагуляционного потенциала с изменением реологических свойств крови. А гемореологическая и гемостатическая составляющие наблюдаются в той или иной мере при всех патогенетических подтипах ишемического инсульта [1]. Декомпенсация в одном или нескольких звеньях гемостаза, вплоть до тяжелой формы коагулопатии – синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдрома), может наблюдаться не только при ишемическом, но и при геморрагическом инсульте. Вслед за тромбозом сосудов головного мозга может произойти кровоизлияние, а затем эмболия сосудов головного мозга. Возможна и другая ситуация: некроз мозговой ткани активирует внутрисосудистую коагуляцию, так как очаги распада ткани мозга при ишемии являются источником поступления в кровь тканевого тромбопластина – сильного прокоагулянта. Это, в свою очередь, ведет к повышению коагуляционного потенциала, стойкой гиперкоагуляции и декомпенсации фибринолитической системы. 
Несмотря на то что в последние годы очень широко используются методы визуализации для дифференциальной диагностики сосудистого поражения, определение показателей системы гемостаза не утратило своей актуальности. Гемостазиологические тесты дают возможность оценить роль коагулопатических синдромов в патогенезе нарушений мозгового кровообращения.
Система гемостаза представляет собой постоянно функционирующую многокомпонентную систему, в которой уравновешены процессы активации и ингибиции как в клеточном (эндотелиально-тромбоцитарном), так и в ферментных звеньях (свертывание крови и фибринолиз).
Осуществляется гемостаз за счет взаимодействия между собой трех функционально-структурных компонентов:
• эндотелия стенки кровеносных сосудов;
• тромбоцитов;
• плазменных ферментных систем – свертывающей, фибринолитической, калликреин-кининовой и системы комплемента.
В процессе гемостаза можно выделить три основных этапа.
• Первичный, или сосудисто-тромбоцитарный, гемостаз, в котором берут участие сосудистая стенка и тромбоциты. Продолжительность его составляет 3-5 мин, и заканчивается этап образованием тромбоцитарного сгустка.
• Вторичный гемостаз, или ферментативная коагуляция, в котором участвуют плазменные факторы свертывания и тромбоцитарный фактор. Этот этап длится 5-10 мин и заканчивается образованием фибрина, скрепляющего тромбоцитарный сгусток (окончательный тромб).
• Последний этап – фибринолиз, или фибринолитическая активность, приводящая к растворению тромба.
Необходимо подчеркнуть, что у 57% больных с ишемическим инсультом наблюдается гиперагрегация тромбоцитов. Кровяные пластинки играют особую роль как в развитии, так и в течении инсульта, так как активация тромбоцитов влечет за собой выброс мощного проагреганта – тромбоксана А2, а также связывание белковых комплексов с гликопротеидными рецепторами IIb/IIIa мембраны тромбоцитов [2].
Поскольку гиперагрегация тромбоцитов ведет к реологическим нарушениям крови, повышая ее вязкость, и тем самым ухудшает церебральную микроциркуляцию, это может привести к возникновению одного из подтипов ишемического инсульта (гемореологического). У таких больных выявляется диссоциация между умеренным неврологическим дефицитом и значительными нарушениями в системе первичного и вторичного гемостаза. Гемореологический инсульт протекает по типу «малого» инсульта и встречается у 6-8% больных.
Грубые нарушения как первичного, так и вторичного гемостаза характерны для атеротромботического инсульта, при котором резко возрастает концентрация тромбоксана А2, повышается содержание комплексов тромбин-антитромбин III, Д-димера.
При кардиоэмболическом инсульте отмечается умеренная активация вторичного гемостаза, но возрастает активация сосудисто-тромбоцитарного гемостаза.
Лакунарный инсульт также сопровождается изменениями гемостаза, как первичного, так и вторичного. Однако эти изменения менее выражены, возникают локально и быстро восстанавливаются при компенсации системы фибринолиза или адекватном лечении.
Повышение концентрации фибриногена наблюдается через несколько часов после появления очаговых неврологических симптомов у большинства больных с ишемическим инсультом [3]. 
Сегодня уже установлено, что полиморфизм ишемического инсульта зависит не только от разнообразия непосредственных причин, приводящих к формированию инфаркта мозга, но и от патофизиологических особенностей этого процесса [4]. К ним относятся:
• темп формирования инфаркта мозга (медленно нарастающий тромбоз или внезапная закупорка крупного сосуда эмболом);
• состояние коллатерального кровообращения;
• калибр окклюзированного сосуда и протяженность закупорки;
• состояние общей гемодинамики, артериального и перфузионного давления;
• цереброваскулярная реактивность и механизмы ауторегуляции;
• изменения реологии крови, гемостаза и другие факторы. 
От этих механизмов зависят характер инсульта, степень тяжести, течение, а также перспективы восстановления функционирования нейронов.
Учет патогенетических и патофизиологических особенностей ишемии мозга необходим как для выбора лечебной тактики в остром периоде заболевания, так и для успешного проведения восстановительных и профилактических мероприятий [5].
При геморрагическом инсульте выявляется сочетание умеренной гиперкоагуляции с резкими колебаниями угнетенной фибринолитической активности крови в различные сроки острого периода, лишь в первые сутки фибринолиз может быть повышен [6].
Таким образом, синдром гиперкоагуляции является наиболее частым и универсальным коагулопатическим синдромом как при ишемическом, так и при геморрагическом инсульте. 
Нарушение гемостаза может усугубляться до возникновения ДВС-синдрома. Суть этого синдрома заключается в том, что развивается рассеянное свертывание крови в сосудистом русле с образованием огромного количества микросгустков и агрегатов клеток крови, которые в первую очередь поражают микроциркуляторное русло. Это ведет к нарушению кровообращения, тем самым вызывая глубокие дистрофические изменения [7, 8].
Поэтому сегодня обоснованно и необходимо определение маркеров сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, а также активации свертывания крови и фибринолиза у больных с цереброваскулярной патологией, особенно при инсультах. 
Маркерами сосудисто-тромбоцитарного гемостаза являются:
• время кровотечения;
• количество тромбоцитов в периферической крови;
• агрегационная активность тромбоцитов – спонтанная, адреналин-индуцированная, АДФ-индуцированная, коллаген-индуцированная. 
Для коагуляционного гемостаза характерны следующие маркеры:
• активированное частичное тромбопластиновое время; кефалиновое, каолиновое время – отражают активность VIII, IX, XI, XII факторов свертывания крови;
• протромбиновое время зависит от содержания I, II, V, VII, X факторов;
• международное нормализованное отношение (МНО), в норме его значение находится в пределах 1,0-1,4; чем выше МНО, тем значительнее гипокоагуляция;
• тромбиновое время, которое зависит от активности тромбина;
• содержание фибриногена в крови;
• тесты паракоагуляции – этаноловый и протаминсульфатный, служат для определения растворимых фибринмономерных комплексов с фибриногеном или с продуктами деградации фибриногена, которые характерны для гиперкоагуляции.
Для оценки состояния фибринолитической системы определяют время спонтанного эуглобулинового лизиса, Хагеман (XIIa)-зависимого фибринолиза, содержание плазминогена и плазмина, а также продуктов деградации фибриногена.
По механизму действия препараты, которые влияют на функциональную активность тромбоцитов, можно разделить на пять групп:
• ацетилсалициловая кислота, ридогрел, сульфинпиразон, которые блокируют синтез тромбоксана;
• дипиридамол – повышает содержание в тромбоцитах ц-АМФ и ц-ГМФ;
• тиклопидин, клопидогрель – блокируют АДФ-рецепторы тромбоцитарных мембран;
• гирудин – ингибирует активность тромбина;
• абциксимаб, тирофибан – антагонисты IIb/IIIa рецепторов. 
В связи с разнообразием средств, которые влияют на систему гемостаза, возникает закономерный вопрос, что из этого арсенала должны применять неврологи в схемах экстренного медикаментозного лечения больных с острым ишемическим инсультом?
На основании проведенных международных рандомизированных исследований установлено, что всем больным с острым ишемическим инсультом целесообразно как можно скорее назначать ацетилсалициловую кислоту в дозе 300 мг (за исключением случаев индивидуальной непереносимости препарата или наличия у пациента заболеваний желудочно-кишечного тракта). Прием препарата должен продолжаться в течение 14 дней, после чего доза снижается до 75-150 мг в сутки. Доказано, что пероральный прием ацетилсалициловой кислоты в дозе 160-300 мг в первые 48 ч от момента развития острого ишемического инсульта с последующим приемом в течение 4 нед снижает частоту возникновения повторных инсультов на 30% и 14-дневную летальность на 11% (Z.M. Chen, P. Sandercock et al., 2000). Действие ацетилсалициловой кислоты заключается в блокаде циклооксигеназы тромбоцитов, вследствие чего уменьшается синтез индукторов агрегации тромбоцитов – простагландинов и тромбоксана А2.
Для лечения острых цереброваскулярных нарушений, а также для их профилактики препаратами других перечисленных групп необходимо всесторонне исследовать систему гемостаза и, учитывая результаты, дифференцированно назначать антиагреганты и антикоагулянты. Это даст возможность изменить течение заболевания и снизить риск возникновения повторных инсультов.

Литература
1. Суслина З.А. и др. Ишемический инсульт: кровь, сосудистая стенка, антитромботическая терапия. – М., 2005.
2. Cannon Chr., VcCabe C., Borzak S. et al. Randomized trail of an oral platelet glycoprotein IIb/IIIa antagonist , Sibrafiban, in patients after an acute coronary syndrome. Results of the TIMI 12 trail // Circulation. – 1998. – N 97. – P. 340-349. 
3. Kristensen B., Malm J., Nilsson T.K. et al. Increased fibrinogen levels and acquired hypofibrinolysis in young adults with ischemic stroke. Stroke, 1998, N 29, p. 2261- 2267. 
4. Суслина З.А., Варакин Ю.Я., Верещагин Н.В. Сосудистые заболевания головного мозга. – М., 2006, 254 с.
5. Верещагин Н.В., Моргунов В.А., Гулевская Т.С. Патология головного мозга при атеросклерозе и артериальной гипертонии. – М., 1997. – 287 с. 
6. Верещагин Н.В., Пирадов М.А., Суслина З.А. Инсульт. Принципы диагностики, лечения и профилактики. Краткое руководство для врачей. – М., 2002. – 206 с.
7. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. М., 2001. – 296 с.
8. Бокарев И.Н., Щепотин Б.М., Ена Я.М. Внутрисосудистое свертывание крови. Киев. Здороье, 1999, с. 5-37.