Сопутствующая аутоиммунная патология при заболеваниях щитовидной железы

Положение о том, что у пациентов с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы (АЗЩЖ) повышен риск развития других аутоиммунных заболеваний, в настоящее время общепринято. Многие наблюдения, которые опубликованы в последние десятилетия, часто базируются на достаточно небольших выборках пациентов. Цель настоящего обзора – обобщение самой последней информации об АЗЩЖ с другой аутоиммунной патологией, которое, возможно, будет противоречить существующим догмам. Современные диагностические методы, последние достижения иммунологии также способствовали переосмыслению этой ассоциации. До настоящего времени отсутствуют данные соотношения затрат и пользы от тестирования пациентов с АЗЩЖ на предмет других аутоиммунных заболеваний, тем не менее общие принципы подобного скрининга могут быть предложены. 

Справка
Энтони Уитман – профессор медицины, декан медицинской школы университета Шеффилда, консультант-эндокринолог Шеффилдского госпиталя. После окончания университета в Ньюкастле работал под руководством Кита Петерса в Королевской медицинской школе последипломного образования в Лондоне и Кембриджском университете, а также с профессорами Рэгом Холлом в Кардифе и Тони Фаучи в Национальном институте здоровья (Бифезда, США). Основные работы Уитмана посвящены иммунной регуляции и генетике аутоиммунных эндокринных заболеваний, в первую очередь заболеваний щитовидной железы. В прошлом он был издателем журнала Clinical Endocrinology, в настоящее время издает журнал Clinical and Experimental Immunology, кроме того, является ассоциированным издателем журнала Endocrine Reviews. 
В 2002 году профессору Уитману была присуждена премия компании «МЕРК» и Европейской тиреоидной ассоциации. 

Прежде всего, следует указать на ряд положений, которые необходимо иметь в виду при обсуждении исследований, изучавших эту проблему. Распространенность АЗЩЖ, умноженная на долю пациентов с АЗЩЖ и сопутствующей аутоиммунной патологией, должна быть равна распространенности изолированных аутоиммунных заболеваний, умноженной на долю пациентов, у которых они сочетаются с АЗЩЖ. Так как АЗЩЖ встречаются часто, другие аутоиммунные заболевания, напротив, достаточно редко, адекватно судить о распространенности их сочетания позволяют исследования, в которых изучается распространенность АЗЩЖ среди лиц с другой аутоиммунной патологией, а не наоборот. Неконтролируемые исследования могут стать источником ошибочных представлений, в контролируемые исследования контрольные группы зачастую набирают не одновременно (исторический контроль) или не вполне корректно, например, без учета уровня потребления йода в популяции. Во многих исследованиях не производится расчет статистической мощности, что особенно характерно для исследований, опровергающих взаимосвязь заболеваний. В этом обзоре хотелось бы сфокусировать внимание на недавних исследованиях случай-контроль и высказать пожелания в отношении будущих проектов. 

Аутоиммунные эндокринопатии 
Сахарный диабет 1 типа
Сегодня известно, что СД-1 и АЗЩЖ ассоциированы, но степень этой ассоциации остается не вполне понятной отчасти в связи с длительностью периода наблюдения пациентов в различных исследованиях, посвященных этому вопросу, поскольку в отличие от СД-1 для АЗЩЖ не характерна столь типичная и яркая клиническая манифестация. Так, среди 399 пациентов с СД 1 типа (средний возраст – 26 лет) у 22% определяли антитела к тиреоидной пероксидазе (АТ-ТПО), носительство которых среди этих пациентов было ассоциировано с носительством антител к глутамат-декарбоксилазе. Тем не менее нарушение функции ЩЖ выявляли только у 9% пациентов в этой выборке. В другом исследовании субклинический гипотиреоз, наиболее вероятно, аутоиммунного генеза был обнаружен у 12% из 605 пациентов с СД 1 типа, однако его распространенность среди пациентов старше 40 лет не отличалась от таковой среди пациентов с СД 2 типа. По другим данным, среди 216 пациентов (средний возраст – 13 лет), у 10% определяли АТ-ТПО, при сочетании носительства АТ-ТПО и АТ-ТГ риск развития нарушения функции ЩЖ был максимален (50%). Наконец, в еще одном недавнем исследовании, в которое были включены 187 пациентов (средний возраст – 16 лет), АТ-ТПО и/или АТ-ТГ выявлены в 18,4% случаев по сравнению с 7,8% случаев среди родственников первой линии родства и 3,3% в контрольной группе. Авторы представленных исследований рекомендуют проведение скрининга на АЗЩЖ среди пациентов с СД 1 типа и их родственников первой линии родства, тем не менее экономическая рациональность такого скрининга никем не оценивалась. Возможно, тот факт, что у пациенток с СД 1 типа в три раза чаще, чем в общей популяции, развивается послеродовый тиреоидит, свидетельствует в пользу скрининга, особенно на фоне растущего числа аргументов в пользу такого скрининга даже в общей популяции. 

Аутоиммунный гипофизит 
В литературе опубликовано достаточно много описаний вероятного диагноза аутоиммунного поражения гипофиза у пациентов, но истинная распространенность этого редкого заболевания остается неизвестной, поскольку клинический спектр патологии не вполне понятен, а диагностические критерии практически отсутствуют. В нескольких случаях описывается его сочетание с АЗЩЖ, включая самое первое описание, когда пациент умер от лимфоцитарного гипофизита и был верифицирован тиреоидит Хашимото. Еще более интересным свидетельством являются случаи вторичного гипокортицизма вследствие изолированного дефицита АКТГ: в наблюдении 25 человек он в 56% сочетался с аутоиммунным гипотиреозом, в 16% – с болезнью Грейвса. Взаимосвязь аутоиммунного гипофизита и изолированного дефицита АКТГ не вполне понятна. Еще одно заболевание с вероятно аутоиммунным генезом, по крайней мере, в некоторых случаях, – несахарный диабет. Циркулирующие антитела против вазопрессин-секретирующих клеток выявляют у трети пациентов с идиопатическим несахарным диабетом; в этих случаях он достаточно часто сочетается с другими аутоиммунными заболеваниями, как правило, с АЗЩЖ. Еще более противоречивы последние публикации относительно выявления антигипофизарных антител при помощи иммунофлюоресцентных методов, которые обнаружены у 20% пациентов с болезнью Грейвса (n=59) и 28% пациентов с АИТ (n=80). У 4 взрослых пациентов с АИТ и наиболее высоким уровнем антител к гипофизу выявлен дефицит гормона роста. Полученные данные требуют подтверждения, в том числе и потому, что дефицит гормона роста в данном случае мог быть связан с тем, что у пациентов не компенсировался гипотиреоз. 

Гипопаратиреоз 
Несмотря на то что гипопаратиреоз – основной компонент АПС-1, аутоиммунное поражение паращитовидных желез встречается весьма редко. Возможно, ключевым антигеном при этом заболевании является кальцийчувствительный рецептор паратиреоидных клеток. 

Первичная недостаточность яичников 
Роль аутоиммунных процессов в патогенезе первичной недостаточности яичников неясна, за исключением случаев, когда она сочетается с болезнью Аддисона, в последнем случае есть хорошие доказательства того, что оба заболевания обусловлены аутоиммунным процессом против стероидпродуцирующих клеток коры надпочечников и яичников. Делалось много попыток идентификации специфического яичникового антигена, который является объектом атаки иммунной системы при первичном гипогонадизме, но четких данных в этом плане получено не было. В обзоре, который объединяет 20 случаев первичной яичниковой недостаточности, у 15% пациентов определяли сопутствующие аутоиммунные заболевания, наиболее часто – АЗЩЖ (12%). Эти показатели превышают ожидаемую распространенность АЗЩЖ, но окончательно об этом можно судить только на основании контролируемых исследований с несмещенными выборками. Кроме того, остается непонятно, определяется ли в данном случае сочетание первичного гипогонадизма и АЗЩЖ аутоиммунными процессами; так, синдром Тернера, при котором первичный гипогонадизм имеет другой генез, также ассоциирован с АЗЩЖ. 

Другие органоспецифические аутоиммунные заболевания
Пернициозная анемия 
Ассоциация пернициозной анемии и АЗЩЖ – первое описанное сочетание аутоиммунных тиреопатий с другой аутоиммунной патологией. По данным систематизации более 3200 случаев, которые описаны в четырех обзорах, опубликованных в 1962-1971 годах, у 1,7-2,3% пациентов с болезнью Грейвса и у 4,2-12,3% пациентов с аутоиммунным гипотиреозом определяли пернициозную анемию. Эти показатели существенно превышают известную распространенность пернициозной анемии в общей популяции – около 0,15%. Кроме того, у пациентов с АЗЩЖ, судя по всему, повышена распространенность носительства антител к внутреннему фактору Касла и париетальным клеткам желудка. Распространенность пернициозной анемии особенно высока у пациентов с сочетанием АЗЩЖ и СД 1 типа. 

Патология тонкой кишки 
Она встречается значительно чаще, чем предполагалось ранее, и может клинически нетипично манифестировать у взрослых. Диагностика энтеропатий существенно улучшилась с внедрением в практику определения антител к эндомизию, обладающих высокой чувствительностью (>85%) и специфичностью (>97%). Тот факт, что энтеропатия ассоциирована с АЗЩЖ, хорошо известен. Так, по данным одного из обзоров, антитела к эндомизию определялись у 3 из 136 пациентов в США, общая распространенность энтеропатии среди пациентов с АЗЩЖ была расценена как 2-4,8%. Примерно такие же данные получены в итальянском исследовании, согласно которому распространенность энтеропатии среди пациентов с АЗЩЖ (n=220) составила 3,3% по сравнению с 0,4% в контрольной группе. Авторы этого исследования рекомендовали проводить скрининг энтеропатии у пациентов с АЗЩЖ, тем не менее остается не вполне понятным преимущество его проведения у пациентов без каких-либо симптомов, у которых, в случае выявления патологии, соблюдение безглутеновой диеты маловероятно. С глутенчувствительной энтеропатией четко ассоциирован герпетиформный дерматит, при котором у 10% пациентов регистрируют АЗЩЖ, у 50% – антитела к щитовидной железе. 

Аутоиммунный гепатит 
Первичный билиарный цирроз – еще одно заболевание, распространенность которого в прошлом недооценивалась. Оно строго ассоциировано с носительством антимитохондриальных антител, которые могут появиться за несколько лет до манифестации заболевания. Антимитохондриальные антитела обнаружены у 2% из 357 пациентов – носителей АТ-ТПО. По данным недавнего исследования, среди 160 пациентов с первичным билиарным циррозом АЗЩЖ выявляли у 23%. Авторы исследования сделали вывод о том, что эта распространенность не очень превышает распространенность АЗЩЖ в общей, обследованной ими популяции соответствующего возраста и пола. Взаимосвязь АЗЩЖ и хронического активного гепатита еще менее очевидна, но при этом нельзя исключить, что это отчасти связано с тем, что ранние работы могли включать пациентов с гепатитом С, который, судя по всему, с АЗЩЖ ассоциирован. Одно недавнее небольшое (n=44) исследование пациентов с АЗЩЖ, у которых был исключен гепатит С, выявило у 2 из них печеночно-почечные микросомальные антитела 1 типа; у этих 2 пациентов и еще 2 других диагностирован аутоиммунный гепатит. Полученная распространенность многократно превзошла предполагавшуюся, однако в исследовании отсутствовала контрольная группа и в него была включена очень маленькая выборка. 

Рассеянный склероз 
У трети пациентов с рассеянным склерозом (РС), которые получали лечение моноклональными антителами, развивается болезнь Грейвса, что может свидетельствовать о предрасположенности пациентов с РС к развитию этого заболевания. Тем не менее, по данным скринингового обследования, у 152 пациентов с РС и 437 лиц контрольной группы различий распространенности АЗЩЖ выявлено не было. Внутригрупповой анализ показал, что повышенный риск развития АЗЩЖ, возможно, в большей степени определяется у мужчин с РС по сравнению с женщинами. Это подтверждают результаты недавнего исследования, в котором АЗЩЖ выявлены у 9,4% среди 96 мужчин с РС и только у 1,9% в контрольной группе мужчин (n=101); среди 257 женщин повышения распространенности АЗЩЖ не выявлено. 
У родственников пациентов с РС первой линии родства болезнь Грейвса встречается чаще, чем в общей популяции, хотя, по данным этого исследования, ее распространенность не увеличена у самих пациентов с РС. Таким образом, при РС имеет место общая предрасположенность к аутоиммунной патологии, которая может модулироваться такими факторами, как пол и иммунотропная терапия. Скрининг АЗЩЖ у пациентов с РС вряд ли оправдан, за исключением больных, которым назначена иммуномодулирующая терапия. 

Заключение 
АЗЩЖ ассоциированы со многими органоспецифическими и органонеспецифическими аутоиммунными заболеваниями. В таблице суммированы имеющиеся на сегодня данные о наиболее частых ассоциациях с АЗЩЖ. По современным представлениям, такой умозрительный анализ целесообразности скрининга должен быть подкреплен данными изучения экономической эффективности, который базируется на больших выборках пациентов. 

Статья печатается в сокращении.
http://thyronet.rusmedserv.com