0 %

Клінічна ефективність і безпека кеторолаку в післяопераційному знеболенні

19.03.2018

Стаття у форматі PDF

Анестезія завжди була і є важливим компонентом періопераційного ведення пацієнтів. Усім відомо, що недостатньо купірований післяопераційний біль – ​серйозний стресовий фактор, пов’язаний із затримкою мобілізації хворого та його відновлення після операції, підвищенням ризику розвитку ускладнень (серцево-судинних, тромбоемболічних, інфекційних тощо), збільшенням тривалості госпіталізації та вартості лікування, зростанням вірогідності хронізації больового синдрому. На жаль, незважаючи на наявність величезної кількості сучасних аналгетиків, проблема купірування післяопераційного болю досі не втрачає своєї актуальності. Різноманітність механізмів патогенезу больового синдрому не дозволяє ефективно усувати його лише за допомогою одного аналгетика. Цього можна досягти лише за умови ефективного впливу на всі складові (формування, проведення та сприйняття) больового синдрому, що називають мультимодальною, або багатокомпонентною, аналгезією.

Як відомо, больовий імпульс виникає на периферії внаслідок стимуляції ноцицепторів. Далі через ланцюжок нейронів імпульс передається до відповідних соматосенсорних зон кори головного мозку, де, власне, і формується больове відчуття. Відповідно до перерахованих складових виділяють кілька основних етапів формування сприйняття болю: ноцицепція (стимуляція больових рецепторів), трансмісія (передача імпульсу по ланцюжку нейронів) і перцепція (формування больового сприйняття на рівні кори головного мозку).

Високої ефективності аналгезії у відповідь на пошкодження можна досягти за умови впливу на всі з перерахованих ланок цього шляху, тобто на рівні ноцицепторів, проведення імпульсу та центральної нервової системи.

Що стосується післяопераційного больового синдрому, то він ініціюється хірургічною травмою тканин (розріз, розсічення, здавлювання тощо) і прямим пошкодженням нервових волокон. Травма тканин викликає локальне вивільнення багатьох медіаторів болю – ​простагландинів, лейкотрієнів, кінінів тощо. Медіатори запалення не лише передають сигнал про травму тканин ноцицепторам, а й на деякий час підвищують їхню чутливість до больових ­(гіпералгезія) і небольових (алодинія) стимулів.

Отже, при післяопераційному болю на особливу увагу заслуговує периферичний компонент формування больового синдрому, зокрема тканинне запалення.

Призначення нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) до проведення оперативного втручання запобігає розвитку запалення, а отже, знижує вираженість сенситизації. Тож ефекти НПЗП реалізуються не тільки за рахунок купірування існуючого болю, а й завдяки його запобіганню.

Маючи чітке уявлення про механізми формування болю, повернімося до питання мультимодальної аналгезії. Вираженість запалення на периферії, а отже, і вираженість гіпералгезії можна зменшити за рахунок застосування НПЗП. Виконання провідникових блокад місцевими анестетиками дає можливість розірвати проведення больового імпульсу на рівні першого нейрона. На рівні задніх рогів спинного мозку ефективні опіоїди, кетамін, НПЗП, трициклічні антидепресанти. На рівні опіатної антиноцицептивної системи найефективніші опіоїди, трициклічні антидепресанти. Одночасно діючи на кілька вищевказаних точок, можна досягти максимального клінічного результату, не перевищуючи безпечних дозувань препаратів.

Ще зовсім недавно основним методом контролю післяопераційного болю були опіоїди. Ці препарати – ​­доволі потужні аналгетики, проте внаслідок вузького терапевтичного інтервалу й високої небезпеки розвитку побічних ефектів (дихальна депресія, тривала седація, нудота, блювота, свербіж шкіри, затримка сечі, порушення кишкової перистальтики тощо) їх широке застосування обмежене. Як ефективну та більш безпечнішу альтернативу було запропоновано мультимодальний підхід до лікування післяопераційного болю. Він передбачає використання кількох методів аналгезії, що впливають на різні ланцюги патогенезу больового синдрому.

Як зазначалося вище, у патогенезі післяопераційного болю особливу роль відіграє периферична частина ­ноцицептивного ланцюга, тому в схему аналгезії важливо включати засоби, що пригнічують місцеве запалення і/або активність ноцицепторів. Перевагою НПЗП є здатність ефективно впливати на кілька рівнів формування больового синдрому – ​периферичного й центрального, тоді як багато інших аналгетиків діють тільки на центральному рівні. Ця властивість НПЗП дозволяє їм не тільки ефективно купірувати гострий біль, а й запобігати формуванню хронічного больового синдрому за рахунок пригнічення центральної та периферичної сенситизації.

Згідно із сучасними рекомендаціями з лікування болю у післяопераційному періоді (PROSPECT, рекомендації Європейської асоціації з вивчення болю) найперше слід використовувати НПЗП. Їх необхідно призначати починаючи від болю малої інтенсивності й закінчуючи вираженим болем, що потребує паралельного застосування опіатів.

Сьогодні отримано велику кількість доказів, що традиційні НПЗП є ефективними засобами для лікування гострого післяопераційного болю. Якщо пацієнт продовжує скаржитися на біль, аналгетичний ефект НПЗП посилюють за рахунок призначення препаратів, що впливають на інші ланки проведення болючого імпульсу – ​у цьому й полягає принцип мультимодальності. Застосування мультимодальної аналгезії дає можливість зменшити потребу в опіатах і, відповідно, знизити ризик розвитку небажаних явищ, пов’язаних з їх прийомом.

Сьогодні на допомогу лікарям приходить велика кількість НПЗП, які розрізняються за ефективністю і спектром небажаних ефектів. Коли йдеться про безпеку НПЗП, необхідно наголосити, що селективність препарату щодо ізоформ циклооксигенази (ЦОГ) багато в чому визначає, з боку яких органів та систем виникнуть побічні ефекти. Наприклад, неселективні НПЗП справляють гастротоксичні ефекти, здатні погіршити роботу нирок. З іншого боку, більш сучасні високо­селективні інгібітори ЦОГ‑2 (насамперед коксиби) збільшують ризик кардіоваскулярних подій за рахунок тромботичних ускладнень. Тоді як лікарю вибрати оптимальний препарат, дотримуючись балансу ефективності та безпеки? Результати численних клінічних досліджень та метааналізів свідчать про те, що НПЗП із середнім показником селективності стосовно ЦОГ‑2 значною мірою позбавлені небажаних явищ, властивих як неселективним, так і високоселективним НПЗП.

До таких препаратів можна віднести кеторолак, аналгетичний ефект якого пов’язаний із неселективним пригніченням активності ЦОГ у периферичних тканинах та інгібуванням синтезу простагландинів. Однак лише цим дія кеторолаку не обмежується.

Наприклад, встановлено, що під час введення зовсім невеликої дози кеторолаку (1 мг) рівень простагландину Е2 не знижується, проте аналгезія настає. Це дало змогу припустити наявність додаткових центральних механізмів дії препарату. Є дані про те, що аналгетичний ефект кеторолаку опосередковується в тому числі блокадою спінальної ЦОГ‑1, яка бере участь у процесах формування болю та сенситизації, тому його нейро­аксіальне введення може виявитися перспективним під час післяопераційного знеболення (Zhu, 2002).

Аналгезуючий ефект кеторолаку зіставний із дією наркотичних аналгетиків. Так, С.R. Brown і співавт. (2004), які порівнювали ефективність аналгетиків за критерієм NNT (кількість пацієнтів, яких необхідно пролікувати для отримання клінічного ефекту), встановили схожі результати при застосуванні 30 мг кеторолаку внутрішньом’язово (NNT 3,4), 10 мг морфіну внутрішньом’язово (NNT 2,9) і 100 мг трамадолу перорально (NNT 4,8).

J. Cepeda і співавт. (2005) зазначають, що при гострому болю 30 мг кеторолаку приблизно еквівалентні за своєю ефективністю 10 мг морфіну. Згідно з даними дослідження, проведеного C.R. Brown і співавт. (1990), у якому порівнювали ефективність кеторолаку й морфіну в купіруванні післяопераційного болю середньої та сильної інтенсивності, знеболювальний ефект кеторолаку в еквівалентних дозах виявився навіть більш вираженим, аніж у морфіну.

Однією з найбільш масштабних робіт з оцінки ефективності й безпеки кеторолаку в післяопераційному знеболенні став метааналіз G. de Oliveira і співавт. (2012), у який було включено 13 рандомізованих клінічних досліджень за участю 782 пацієнтів. Препарат вводили одноразово в дозі 30 або 60 мг. Було встановлено, що порівняно з плацебо препарат знижував інтенсивність болю за візуальною аналоговою шкалою (ВАШ) у 2-3 рази. Це дозволяло зменшити дозу наркотичних аналгетиків у післяопераційному періоді в середньому в 1,7 раза порівняно з плацебо з аналогічним зменшенням частоти побічних ефектів опіоїдів. Частота розвитку нудоти й блювоти при використанні кеторолаку була в 2 рази нижчою, ніж при застосуванні наркотичних аналгетиків.

Підвищити ефективність кеторолаку при болю середньої та високої інтенсивності дає змогу його комбіноване застосування з парацетамолом, оскільки ці препарати мають різні механізми дії. Аналіз результатів сучасних досліджень свідчить про те, що така комбінація забезпечує більш виражену аналгетичну дію порівняно з ізольованим використанням цих препаратів (Ong et al., 2010).

Кеторолак з успіхом застосовують і для попереджувальної аналгії. Так, у дослідженні Lenz і Raeder (2008) внутрішньовенне введення кеторолаку в дозі 30 мг до операції значно знижувало інтенсивність болю через 30 хв після її завершення, зменшувало потребу в опіоїдах у перші 4 год і забезпечувало більш швидку готовність пацієнтів до переведення з відділення реанімації та інтенсивної терапії порівняно з пероральним етрикоксибом у дозі 120 мг.

Деякі побоювання фахівців стосовно періопераційного використання НПЗП пов’язані з підвищенням кровоточивості. Gobble і співавт. (2014) на підставі проведеного метааналізу (27 досліджень, 2314 пацієнтів) уперше показали, що кеторолак не підвищує ризик періопераційної крововтрати при достатньому контролі болю. Автори дослідження дійшли висновку, що кеторолак слід розглядати як препарат вибору для контролю періопераційного болю, особливо за необхідності обмеженого використання опіоїдів.

Важливим чинником при виборі НПЗП є оцінка їхньої безпеки. У багатоцентровому європейському дослідженні з оцінки безпеки кеторолаку було продемонстровано, що під час призначення препарату впродовж 5 днів у рекомендованих дозах ризик хірургічних кровотеч не перевищує 1%, шлунково-кишкових кровотеч – ​0,04%, гострого ушкодження нирок – ​0,09%, розвитку алергічних реакцій – ​0,12% (Forrest et al., 2002).

Як і у випадку з іншими НПЗП, під час призначення кеторолаку слід враховувати протипоказання. Європейське агентство з лікарських засобів (European Medicines Agency – ​EMEA) у 2006 р. опублікувало обмежувальні документи щодо побічних ефектів НПЗП. Так, зазначається, що призначення НПЗП протипоказано при гострій пептичній виразці або гастроінтестинальній кровотечі, запальних захворюваннях кишечника, тяжких алергічних реакціях в анамнезі у відповідь на застосування аспірину або НПЗП, тяжких порушеннях функції печінки, застійної серцевої недостатності, ішемічної хвороби серця, патології периферичних артерій, цереброваскулярних захворюваннях, після аортокоронарного шунтування. Забороняється комбіноване застосування двох і більше НПЗП, оскільки в такому разі ризик розвитку побічних ефектів істотно зростає. Крім того, не слід перевищувати допустимі дози, кратність і тривалість застосування НПЗП. У разі неефективності знеболення необхідно додати препарати з інших класів, рекомендованих для мультимодальної аналгезії.

Вітчизняна фармацевтична компанія «Дарниця» пропонує кеторолак пролонгованої дії (Кетолонг-Дарниця®). Завдяки поєднанню активної речовини з полімерною субстанцією (полівінілпіролідоном) забезпечується пролонговане вивільнення кеторолаку, що дозволяє досягти більшої стабільності й тривалості аналгезуючого ефекту – ​до 8-12 год (для порівняння: тривалість дії непролонгованих форм кеторолаку становить менш ніж 4-6 год). Завдяки більшій тривалості дії застосування препарату Кетолонг-Дарниця® допомагає не лише зменшити кратність ін’єкцій до 1-3 раз на добу, а й сумарну добову потребу в препараті, що приводить до суттєвого зниження частоти виникнення побічних ефектів.

Підготував В’ячеслав Килимчук

Тематичний номер «Хірургія, Ортопедія, Травматологія» № 1 (31), лютий 2018 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Хірургія, ортопедія та анестезіологія

12.06.2018 Хірургія, ортопедія та анестезіологія Эндоскопическая микродискэктомия – инновация в хирургическом лечении межпозвоночных грыж

Боль в поясничном отделе позвоночника может быть вызвана множеством причин, одной из которых является грыжа межпозвоночного диска. Люди часто предполагают, что боли в пояснице вызваны именно грыжей диска, однако это не совсем так. Что же такое грыжа межпозвоночного диска и каковы современные подходы к ее лечению? ...

12.06.2018 Хірургія, ортопедія та анестезіологія Х Британсько-український симпозіум –  ​передовий досвід анестезіологічного забезпечення хворих

20-23 квітня у м. Києві відбувся Х Британсько-український симпозіум «Фокус на ефективності й комфорті», присвячений 100-річчю заснування Національної медичної академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика....

12.06.2018 Хірургія, ортопедія та анестезіологія Нові методи лікування сепсису

15-16 лютого на базі Тернопільського державного медичного університету ім. І. Горбачевського відбулася IV Науково-практична конференція з міжнародною участю «Галицькі анестезіологічні читання: актуальні питання анестезіології та інтенсивної терапії». ...

12.06.2018 Хірургія, ортопедія та анестезіологія Оксазолідинони – альтернатива глікопептидам у лікуванні грампозитивної хірургічної інфекції, спричиненої метицилінрезистентним золотистим стафілококом

У 1978 році групою дослідників компанії DuPont вперше були синтезовані оксазолідинони, а в 1987-му відкриті їхні антибактеріальні властивості. Фармацевтична компанія Upjohn 1993 року закупила у фірми DuPont лінезолід, після чого розпочалися клінічні дослідження, на основі яких у квітні 2000 року Управління з контролю якості харчових продуктів і лікарських препаратів США (FDA) зареєструвало препарат лінезолід....