Чи все ми знаємо про кишкову паличку?

Стаття у форматі PDF

Можливості Escherichia сoli Nissle 1917 у лікуванні патології кишечнику

Кишечник – ​це унікальний орган людського організму зі своїм неповторним мікросвітом. Завдяки новітнім технологіям людству відкрилися нові знання щодо видового розмаїття мікробіти шлунково-кишкового тракту, його впливу на розвиток захворювань кишечнику. Водночас кишковий мікробіом є ще однією мішенню для лікування багатьох хвороб. Симптоми, які супроводжують патологію кишечнику (включаючи як запальні захворювання, так і функціональні розлади), істотно знижують якість життя пацієнтів. Враховуючи сучасні тенденції світової медицини, важливим напрямком лікарської діяльності є підвищення якості життя пацієнта, а не тільки усунення патології. Сьогодні нормальна кишкова мікрофлора розглядається як важливий аспект забезпечення здоров’я всього макроорганізму, а окремі непатогенні компоненти мікробіоти можуть бути використані як ефективні та безпечні засоби лікування при запальних і функціональних захворювань кишечнику.

Функціональні гастроінтестинальні розлади – ​це проблема, навколо якої досі тривають дискусії провідних гастроентерологів сучас­ності. Симптоми, які виникають при цих порушеннях, відомі людству уже давно, проте і сьогодні виникає безліч питань щодо термінології функціональних розладів, їх етіології, патогенезу, діагностики й ефективних методів лікування. Після заснування професорами А. Торсолі й Е. Корразіарі (Італія) та Б. Томпсо­ном (Канада) громадської організації «Римський фонд» активно вивчається патофізіологія цих порушень, розробляються та удосконалюються класифікації, діаг­ностичні критерії й алгоритми ведення хворих, що стало підставою для ство­рення так званих Римських критеріїв. Резуль­татами роботи «Римсь­кого фонду» були 4 версії цих критеріїв (1994, ­1999-2000, 2006 та 2016). При цьому найбільш довго­очікуваною подією для всієї медичної спільноти стала офіційна пре­зентація Римських критеріїв IV, яка від­булася у ­рамках ­52-го Амери­канського тижня гастроентерології (м. Сан-Дієго, США). Приводом до оприлюднення нових Римських критеріїв стали результати останніх наукових досліджень, які змінюють уявлення про етіопатогенез функціональних розладів і відкривають нові можливості для їх ефективного лікування.

Найбільш значущим визначенням Римських критеріїв IV стало тракту­ван­ня патогенезу синдрому подразненого кишечнику, функціонального запору та функ­ціональної діареї як складного багатокомпонентного механізму, що включає генетичні фактори, порушення вісцеральної чутливості, розлади моторики ­кишечнику, дизрегуляцію центральної нервової системи, порушення бар’єрної функції, постінфекційне запалення та імунну дисфункцію, зміни кишкового мікробіому. Всі ці ланки з’єднані між собою єдиною віссю «головний мозок – ​кишечник», яка є цілісною нервово-анатомічною та нейрофізіологічною системою. Проте цей ланцюг можна доповнити ще одним компонентом – ​мікробіомом. Багато вчених погоджуються з тим, що мікробіоту кишечнику слід розглядати як самостійний орган травної системи. Знання, отримані за допомогою су­час­них методів секвенування, генних ­до­сліджень, метаболічного профілю­вання, зробили доступними нові точки ­впливу в лікуванні функціональних роз­ладів кишечнику, хронічних захворювань шлунково-кишкового тракту. Відомо, що мікрофлора кишечнику має важливе ­значення у функціонуванні організму-­хазяїна, проте встановити, який саме мікро­організм відіграє ключову роль, поки не вдалося. 

Одним із найбільших відкриттів за останні 10 років стало підтвердження того факту, що при захворюваннях кишечнику змінюється видовий склад його мікробіоти у бік зростання кількості патогенних мікроорганізмів. Проте існує деяка відмінність навіть у межах одного виду бактерій. Наприклад, одні штами Escherichia coli (E. coli) асоціюються із запальними захворюваннями кишечнику (ЗЗК) та колоректальним ­раком, а інші можуть бути використані як пробіотики.

E. coli – ​це бактерія, яка сьогодні перебуває в центрі уваги багатьох досліджень. Зокрема, увагу вчених привертає особливий штам E. сoli – ​Nissle 1917 (EcN). Історія вивчення цієї унікальної бактерії сягає часів Першої світової війни. Німецький вчений та лікар Alfred Nissle виділив EcN із фекалій єдиного у підрозділі здорового солдата, який не «під­хопив» дизентерію. Це неабияк зацікавило лікаря та стало приводом для подальших досліджень щодо ролі цього штаму у розвитку кишкових захворювань. У 1916 р. Alfred Nissle помітив, що деякі штами E. сoli інгібують ріст Salmonella enterica. Аналогічний ефект спостерігався і у відношенні інших бактерій (Shigella dysenteriae, Shigella flexneri та ін.). Цей ­феномен вчений назвав антагонізмом, а для кількісної оцінки ефекту використовував антагоністичний індекс – ​співвідно­шення колоній патогенних бактерій на 100 колоній E. сoli. Згодом Alfred Nissle вивчав ефективність EcN у лікуванні кишкових захворювань, проводячи дослідження на добровольцях. У публікаціях Alfred Nissle за 1916 р. описано 11 результатів успішного застосування капсул із вмістом EcN.

Минуло 100 років після першої згадки про EcN, проте тільки у кінці ХХ – ​на початку ХХІ ст. вдалося відкрити нові можливості застосування цієї бактерії. Перше велике дослідження, у якому вивчали ефективність застосування препарату із вмістом EcN, було проведено у 1989 р. У ньому взяло участь 1074 пацієнти із функціональними розладами кишечнику та ЗЗК. За результатами дослідження, 84% хворих із функціональними розладами та 78% із ЗЗК відмітили значне покращення самопочуття (E. Schtz, 1989). У подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні, у якому вивчали ефективність пробіотика з вмістом EcN у хворих із синдромом подразненого ­кишечнику, було встановлено, що через 10-11 тижнів його застосування відбувається значне покращення стану пацієнтів порівняно із групою плацебо (W. Kruis et al., 2012).

Висока ефективність пробіотика EcN виявлена при лікуванні осіб із хронічним запором, що підтверджено результатами проведеного подвійного плацебо-контрольованого дослідження, у якому взяло участь 70 хворих із цією патологією. У кінці 4-го тижня лікування частота ­дефекації у пацієнтів, які отримували препарат EcN, була значно вища (4,9) порівняно із такою у групі плацебо (2,6; p <0,001). Через 8 тижнів лікування препаратом EcN частота дефекації становила 6 разів на тиждень, у той час, як у групі плацебо цей показник зменшився до 1,9 (M. Mllenbrink, E. Bruckschen, 1994).

На українсь­кому фармацевтичному ринку та у світі штам EcN представлений про­біотиком Мутафлор (виробник «Ардейфарм ГмбХ», Німеч­чина). Мутафлор – оригінальний німецький пробіотик, зареєстрований як ­рецептурний лікарський засіб. Препарат випускається у формі капсул, які містять 2,5-25×10⁹ живих бакте­ріальних ­клітин EcN. Ці споріднені з організмом людини бактерії володіють відмін­ними порівняно з іншими штамами E. сoli властивос­тями. Зокрема, за допомогою спеціальних адгезивних органел і джгутиків вони прикріплюються до слизової оболонки товстої кишки та утворюють біоплівки. Проти­мікроб­ний ефект досягається завдяки формуванню спеціальної протимікробної субстанції (мікроцинів), які відповідають за прямий антагонізм щодо патогенів. Пробіотик Мутафлор інгібує ріст ентеро­інвазивних та ентеротоксигенних E. сoli у товстій кишці. На фоні застосування препарату стабілізується бар’єрна функція слизової оболонки. Пробіотик володіє вираженими імуномо­ду­­лю­вальними та протизапальними властиво­стями, що відрізняє його від інших представників цієї фармакологічної групи. Тому окрім функціональних розладів кишечнику, а саме хронічного запору, препарат можна використовувати при ЗЗК, зокрема з метою підтримання ремісії у хворих на виразковий коліт (ВК). ЗЗК харак­теризуються мультифакторною природою, що істотно ускладнює інди­відуальний підхід у лікуванні таких пацієнтів. Проте модуляція мікробіоти кишечнику спостерігається у всіх пацієнтів із ЗЗК, що доведено у багатьох клінічних дослід­женнях і на сьогодні вважа­ється одним із найбільших досягнень у вивченні ЗЗК. Зважаю­чи на антагоністичні властивості препарату Мутафлор щодо кишкових патогенів, а ­також його протизапальну та імуномодулювальну активність, цей лікарських засіб може стати достойною альтернативою 5-аміносаліцилатам для лікування ВК у стадії ремісії.

З урахуванням патофізіологічного зв’яз­ку ВК і мікробіоти кишечнику було проведено дослідження, метою якого стало вивчення ефективності пробіотика EcN у підтриманні ремісії. У дослідженні взяли участь 120 пацієнтів із неактивним ВК, які були розділені на дві групи. Пацієнти першої групи отримували стандартну терапію месалазином у дозі 500 мг, пацієнти другої групи – ​препарат EcN. Через 12 тижнів терапії в обох групах були виявлені аналогічні показники частоти рецидивів (W. Kruis et al., 1997).

Отже, препарат Мутафлор – ​це пробіотичний засіб з унікальним складом, ефективність і безпечність якого неодноразово підтверджувались результатами клінічних досліджень у пацієнтів із синдромом подразненного кишечнику як із діареєю, так із запорами, а також у пацієнтів із ВК для досягнення та підтримки ремісії. Водночас його терапевтичний потенціал до кінця ще не розкритий, і EcN має великі перспективи до розширення сфер застосування у сучасній клінічній практиці. Так, окрім обґрунтованого з позицій доказової медицини використання цього пробіотика для лікування функціональних розладів кишеч­нику та ВК у стадії ремісії, сьогодні тривають дослід­ження щодо можливості засто­сування EcN як транспортерів хіміо­терапевтичних препаратів безпосередньо до пухлини при злоякісних новоутвореннях кишечнику.

Підготувала Ілона Цюпа

Тематичний номер «Гастроентерологія. Гепатологія. Колопроктологія» № 2 (48), травень 2018 р.