0 %

60 років клінічного застосування метформіну: скільки ще попереду невідом их ефектів?

10.07.2018

У терапії цукрового діабету (ЦД) 2 типу застосовують чимало цукрознижувальних лікарських засобів у різних комбінаціях. Для того щоб правильно обрати лікарський засіб, ефективний у тій чи іншій клінічній ситуації, лікарі часто вдаються до публікацій, у яких  повідомляється про результати клінічних досліджень та метааналізів. Утім, після публікації результатів нещодавно проведеної наукової роботи досліджуваний препарат може продемонструвати певні переваги або, навпаки, недоліки. Відповідно, показання до його призначення можуть істотно змінюватися.

Такий шлях пройшов і широковідомий лікарям та пацієнтам препарат метформін, у процесі вивчення якого було розкрито чимало унікальних властивостей. Які саме ефекти метформіну найчастіше застосовують у клінічній практиці?

Метформін у клінічній практиці використовують уже понад 60 років. Однак його історія набагато довша і сягає часів Середньовіччя. Вже тоді з метою пом’якшення симптомів ЦД застосовували лікарську рослину Galega officinalis, більш відому за народною назвою французька лілія або козлятник лікарський. Завдяки здатності пригнічувати запалення цю рослину також широко використовували і в лікуванні застуд.

На початку XIX ст. з Galega officinalis було виділено алкалоїд галегін, який виявився надто токсичним у чистому вигляді. Дещо пізніше на основі галегіну був створений новий клас лікарських речовин – ​бігуанідів, що включав такі препарати, як фенформін, буформін та метформін. На жаль, виражені побічні ефекти, що виникали при прийомі фенформіну та буформіну, автоматично пов’язали і з метформіном. Упродовж кількох десятиліть бігуаніди майже не застосовували. Лише наприкінці 1990-х років науковці зрозуміли цю помилку, після чого кількість призначень метформіну почала стрімко зростати. Зараз метформін є найбільш широко застосовуваним пероральним цукро­знижувальним препаратом.

Цей лікарський засіб має дуже широку сферу застосування, утім, не всі показання підтверджені результатами спланованих клінічних досліджень. Більшість відомих позитивних ефектів метформіну було продемонстровано в обсерваційних дослідженнях. Тобто ці дані були отримані шляхом звичайного спостереження за пацієнтами, що тривалий час приймали метформін.

Наразі тривають дослідження щодо можливості застосування метформіну при ЦД 1 типу. Вже відомо, що метформін доцільно призначати пацієнтам із ЦД 1 типу, які отримують великі дози інсуліну. У таких пацієнтів унаслідок наявності гіперінсулінемії збільшується маса тіла, порушується ліпідний обмін і зростає ризик кардіоваскулярних ускладнень. Призначення метформіну дозволяє не збільшувати дозу інсуліну для забезпечення компенсації діабету протягом періоду спостереження. Але найважливіше, що на тлі прийому метформіну у хворих на ЦД 1 типу відбувається зниження маси тіла та ­нормалізація ліпідного обміну. Поки що рекомендації щодо доцільності призначення метформіну при ЦД 1 типу відсутні, але цілком можливо, що після отримання ­результатів цих досліджень ситуація зміниться.

Крім того, було показано, що метформін пригнічує вираженість хронічного неспецифічного запалення, позитивно впливає на видовий склад мікробіоти кишечника, збільшує тривалість життя пацієнтів без діабету, впливає на ризик онкологічної патології, синдром полікістозних яєчників тощо. Таку різнобічну дію препарату не можна пояснити лише одним добре вивченим механізмом дії – ​пригніченням процесу глюконеогенеза в печінці. Тому терапевтичні ефекти метформіну й досі продовжують активно вивчатися.

Безумовно, прямим показанням до призначення метформіну є ЦД 2 типу, при якому препарат забезпечує виражений цукрознижувальний ефект. За узагальненими оцінками, застосування метформіну у вигляді монотерапії забезпечує зниження рівня глікозильованого гемоглобіну (HbA1c) на 1,5%, що прирівнюється до похідних сульфонілсечовини при достовірно нижчому ризику гіпоглікемії. Більшість авторитетних міжнародних і національних діабетологічних організацій рекомендують сьогодні метформін як препарат першої лінії в терапії ЦД 2 типу разом із модифікацією способу життя. Зокрема, це консенсус Американської діабетичної асоціації та Європейської асоціації з вивчення цукрового діабету.

Встановлено, що метформін знижує ризик розвитку і прогресування макро- і мікроангіопатій у хворих на ЦД 2 типу. Це відбувається за­вдяки таким доведеним ефектам, як зниження інсулінорезистентності (що дозволяє впливати на ожиріння), посилення фібринолізу, зменшення відкладень ліпідів на судинній стінці, покращення ліпідного профілю, зниження оксидативного стресу і хронічного неспецифічного запалення, поліпшення функції ендотелію, зменшення вмісту продуктів глікозилювання білка і продуктів окислення.

Метформін показаний не лише для лікування ЦД 2 типу, а й для його запобігання. Можливості первинної профілактики ЦД 2 типу за допомогою метформіну у пацієнтів із підвищеним ризиком захворювання продемонстровані у відомому дослідження DPP (Diabetes Prevention Program) і його продовженні – ​DPPOS (Diabetes Prevention Program Outcomes Study). У DPP брали участь 3234 пацієнти з надлишковою масою тіла або ожирінням і порушеною толерантністю до глюкози. Учасники були рандомізовані на 3 групи: інтенсивної модифікації способу життя, прийому метформіну в дозі 850 мг ­2 ­р/добу і прийому плацебо. У середньому за 2,8 року періоду ­спостереження ­метформін сприяв зниженню частоти розвитку ЦД 2 типу на 31%, а інтенсивна модифікація способу життя – ​на 58% порівняно з групою контролю. Тривалий період спостереження в рамках DPP (дослідження DPPOS) включав подальше відкрите лікування метформіном тих пацієнтів, які були рандомізовані в групу прийому метформіну в дослідженні DPP. Через 10 років спостереження з часу рандомізації в дослідженні DPP і в групі застосування метформіну, і в групі корекції способу життя було відзначено достовірно меншу частоту розвитку ЦД порівняно з групою плацебо.

Беззаперечною перевагою метформіну є його здатність суттєво знижувати кардіоваскулярний ризик. Уперше цей ефект був продемонстрований у дослідженні UKPDS: метформін забезпечив зниження рівня загальної смертності на 36%, смертності від ЦД – ​на 42% і ризику інфаркту міокарда – ​на 39%. Подальше 10-річне спостереження за учасниками UKPDS виявило збереження зниження ризику інфаркту міокарда (на 33%) і ризику смерті «від усіх причин» (на 27%) у групі метформіну порівняно з групою немедикаментозної терапії, незважаючи на те що впродовж усього обсерваційного періоду обидві групи отримували тотожне лікування. Це явище, що отримало назву «ефект метаболічної пам’яті» (legacy effect), вказує на доцільність більш раннього початку застосування метформіну в терапії пацієнтів із ЦД 2 типу.

Тривалий час протипоказанням до застосування метформіну вважали серцеву недостатність (СН), але в останні роки ця думка була переглянута. Результати низки досліджень продемонстрували, що в осіб із початковими стадіями хронічної СН при використанні метформіну зменшувався ризик госпіталізації та смерті порівняно з іншою цукрознижувальною терапією. Зокрема, у досліджені S.P. Romero і співавт. (2011) метформін сприяв зниженню рівня захворюваності та смертності протягом 9 років у пацієнтів із ЦД 2 типу та вираженою СН.

Вважається, що основним імовірним механізмом захисної дії метформіну при СН є активація аденозин-­монофосфат-активованої протеїнкінази (AMPK), яка посилює фосфорилювання ендотеліальної синтази оксиду азоту та сприяє підвищенню рівня оксиду азоту в плазмі крові та міокарді. Крім того, зменшується кардіальний фіброз і збільшується утилізація глюкози міокардіоцитами.

Донині залишається невирішеним питання можливості ­застосування метформіну у вагітних. Згідно з ­вітчизняним протоколом метформін протипоказаний при вагітності. Однак не все так однозначно. У деяких країнах ­застосовують локальні протоколи, які дозволяють використання метформіну при вагітності, що настала в результаті лікування полікістозу яєчників, а також у жінок з гестаційним діабетом. Наприклад, британськими рекомендаціями NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence) метформін дозволений у терапії гестаційного діабету у вагітних у тому випадку, якщо це дає змогу досягти компенсації захворювання. Коли цього досягти не вдається, жінку треба перевести на терапію ­інсуліном.

Відомо також, що ЦД 2 типу здатний підвищувати ризик виникнення злоякісних новоутворень і смертності внаслідок онкопатології. Цей ризик підвищується із ростом інсулінорезистентності, яка призводить до збільшення концентрації інсуліну й інсуліноподібного фактора росту‑1, яким властиві проліферативні ефекти. При цьому прогноз онкологічної патології у пацієнтів із діабетом набагато гірший за такий у загальній популяції.

Одним із проявів інсулінорезистентності, як відомо, є збільшення маси тіла, відповідно, ризик виникнення зло­якісних пухлин у пацієнтів із діабетом та ожирінням перевищує такий у хворих на ЦД, але без ожиріння.

У низці досліджень було показано, що застосування метформіну пов’язано із суттєвим (50-80%) зниженням ризику розвитку раку деяких локалізацій (товстої і прямої кишки, печінки, підшлункової залози, легень, яєчників тощо) і смерті від нього. Цей ефект може бути забезпечений за­вдяки непрямій (зниження рівнів інсуліну й інсуліноподібного фактора росту‑1) і прямій протипухлинній дії (через AMPK-пов’язані та АMPK-незалежні клітинні шляхи).

Встановлено, що в експериментальних дослідженнях метформін значно подовжує термін життя лабораторних тварин. Це пояснюють його здатністю пригнічувати надлишкове утворення продуктів внутрішньоклітинного окислення, що прискорюють процес старіння. Є гіпотеза, відповідно до якої метформін активує аутофагію через інгібування mTOR. Подібний ефект спостерігається при зниженні калорійності раціону харчування. Можливо, метформін здатний уповільнити старіння і в людській популяції, але це поки лише теорія.

З оглядом на всі наведені факти можна стверджувати, що метформін – ​дійсно унікальний препарат. Окрім високої клінічної ефективності й безпечності він добре переноситься пацієнтами. На сьогодні досліджені далеко не всі властивості метформіну, тому цілком ймовірно, що найближчим часом ми дізнаємося про його нові терапевтичні можливості.

Підготувала Олена Риженко

Тематичний номер «Діабетологія, Тиреоїдологія, Метаболічні розлади» № 2 (42) червень 2018 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Ендокринологія

16.01.2019 Терапія та сімейна медицина Ендокринологія Тиреоїдити: питання діагностики та лікування

У рамках освітнього проекту «Школа ендокринолога» 13-14 вересня у Львові провідні фахівці галузі представили доповіді з найактуальніших питань, що стосуються хвороб залоз внутрішньої секреції....

16.01.2019 Терапія та сімейна медицина Ендокринологія Лікування хвороб щитоподібної залози в загальній практиці

Хвороби щитоподібної залози (ЩЗ) можна розподілити на порушення функції (гіпо- та гіпертиреоз) і порушення структури (зоб, вузловий зоб, рак). Ведення таких пацієнтів зазвичай досить просте, але існують деякі типові помилки, що призводять до встановлення неправильного діагнозу, гіпердіагностики, невідповідного лікування....

16.01.2019 Терапія та сімейна медицина Ендокринологія Хвороби щитоподібної залози та вагітність

5-6 жовтня в Києві відбулася чергова Школа жіночого здоров’я, на якій були представлені найбільш актуальні аспекти невиношування вагітності. Вітчизняні та міжнародні (Ізраїль, Бельгія) спікери ознайомили аудиторію з діагностикою  та лікуванням головних причин подібних станів. Наукова програма заходу охоплювала питання факторів ризику та лабораторних предикторів невиношування вагітності, ультразвукових ознак загрозливого аборту, ролі генетичних чинників у ранньому перериванні вагітності, способів корекції істміко-цервікальної недостатності, токолізу та ведення передчасних пологів, лікування інфекцій у вагітних, ролі щитоподібної залози (ЩЗ) в перебігу вагітності. ...

14.01.2019 Терапія та сімейна медицина Ендокринологія Шляхи підвищення ефективності і результатів лікування хворих на цукровий діабет: стратегія, орієнтована на пацієнта

Попри велику кількість лікарських препаратів, які використовуються для лікування цукрового діабету (ЦД), інсулінотерапія, як і раніше, залишається найбільш ефективним варіантом терапії ЦД 2 типу та єдиним патогенетично обґрунтованим і життєво необхідним методом лікування ЦД 1 типу [1]. Більше того, в останні роки показання до інсулінотерапії при ЦД 2 типу значно розширилися....