0 %

Ізоімунізація: світовий досвід вирішення проблеми

21.11.2018

Стаття у форматі PDF

Профілактика резус-конфлікту, який призводить до розвитку гемолітичної хвороби плода і новонародженого (ГХПН), – ​важлива проблема медицини в Україні, що досі залишається невирішеною. Резус-конфлікт, або ізоімунізація, – це утворення в організмі матері антитіл до антигенів еритроцитів у відповідь на сенсибілізацію антигенами плода. Важливо розуміти, що ізоімунізація під час вагітності може виникати внаслідок сенсибілізації антигенами різних систем крові (Duffy, Kidd, Kell та ін.). Найчастішою причиною розвитку ізоімунізації є система резус (Rh), а саме антиген D – ​Rh0(D).

Ізоімунізація резус-негативної (D-негативної) матері від резус-позитивного плода відбувається, якщо еритроцити плода потрапляють у материнський організм та зв’язуються з B-клітинами. У цій конфігурації B-клітини продукують антитіла до резус-позитивних еритроцитів плода. Ці антитіла потрапляють до організму плода та зв’язуються з рецепторами еритроцитів, які потім елімінують макрофаги.

Це призводить до гемолізу та розвитку  ГХПН – ​захворювання, що характеризується гемолізом еритроцитів і/або пригніченням гемопоезу та проявляється анемією, збільшенням кількості бластних форм еритроцитів, підвищенням рівня білірубіну в крові плода/новонародженого, токсичним ураженням життєво важливих органів (мозку, печінки, нирок) продуктами гемолізу.

У дітей із легкою формою ГХПН при народженні діагностують блідість шкірних покривів та збільшені печінку і селезінку. У 1-шу добу розвивається жовтяниця. У зв’язку з недокрів’ям виникають кардіомегалія (збільшення розмірів і маси серця) та недостатність кровообігу.

Одним із найбільш небезпечних симптомів ГХПН є ядерна жовтяниця з ознаками ураження нервової системи: ритмічні скорочення очних яблук, судоми, підвищений тонус судин, у найтяжчих випадках – ​генералізовані судоми. Надалі у дітей, які вижили після тяжкої жовтяниці, розвиваються незворотні зміни нервової системи (глухота, асиметрична спастичність). У такої дитини у подальшому можуть спостерігатися зниження інтелекту, порушення пізнавальних функцій.

У випадках найбільш тяжких форм ГХПН у плода розвиваються генералізований набряк, асцит, з’являється транссудат у плевральній порожнині. Дитина може народитися мертвою або у вкрай тяжкому стані.

Особливу занепокоєність викликають високі показники захворюваності ГХПН в Україні. Для того щоб зрозуміти масштабність проблеми ГХПН в Україні, невтішну статистику щодо сучасного її стану слід порівняти з показниками в інших краї­нах. Так, в Англії та Уельсі завдяки впровадженню  профілактики сенсибілізації загальна кількість новонароджених із ГХПН, водянкою плода, зумовленою гемолітичною хворобою, ядерною жовтяницею у 2009 р. становила 500 осіб, у той час як в Україні у 2016 р. цей показник сягнув 2942 новонароджених.

Таким чином, в Україні частота цієї патології на загальну кількість пологів становить – ​1/128 проти 1/1298 у Великобританії (H. Pilgrim et al., 2009; Центр медичної статистики Міністерства охорони здоров’я України, 2017). Що стосується смертності від ГХПН, то ситуація ще гірша: якщо в Англії у 2005 р. цей показник становив 0,92 випадків на 100 000 пологів, то в Україні станом на 2016 р. він сягнув 5,8 випадків.

Сьогодні основним методом профілактики ізо­імунізації у жінок та розвитку ГХПН є анти-D-­імунопрофілактика. Вперше цей метод використали у 1967 році у Німеччині та Австрії, а наступного року його почали активно застосовувати у Великобританії у пацієнток із груп високого ризику.

Для підтвердження ефективності впровадження цього методу специфічної імунопрофілактики на державному рівні можна навести показовий приклад півсторічного досвіду таких країн, як Великобританія та Канада. Так, в Англії та Уельсі 50 років тому зареєстровано близько 1000 випадків смерті новонароджених від ГХПН, що становило приблизно 150 випадків на 100 000 пологів. Завдяки впровадженню програми анти-D-імунопрофілактики показники смертності від ГХПН за період з 1977 до 1992 р. знизились майже в 10 разів.

Всесвітня організація охорони здоров’я (ВООЗ) розцінює післяпологову профілактику ізоімунізації як обов’язкову процедуру при народженні резус-пози­тивної дитини. Згідно з рекомендаціями Британської асоціації гематологів (BCSH, 2014), одну дозу анти-D-імуноглобуліну 1500 IU необхідно ввести між 28 і 30-м тижнем вагітності.

Рекомендації Товариства акушерів та гінекологів Канади (SOGC, 2003) передбачають призначення антирезусного імуноглобуліну в дозі 300 мкг на 28‑му тижні вагітності для антенатальної профілактики, протягом 72 год після пологів при народженні резус-позитивної дитини та за наявності ризику сенсибілізації після 12 тижнів вагітності.

У рекомендаціях Американської колегії акушерства та гінекології США (ACOG, 2010) запропоновано анти-D-імуноглобулін у дозі 300 мкг як стандарт профілактики резус-імунізації протягом 72 год після пологів у резус-негативної жінки, яка народила резус-позитивну дитину, та після 28-го тижня вагітності.

Через те, що навіть невелика кількість еритроцитів плода може призвести до сенсибілізації до антигену D, якщо існує ймовірність потрапляння еритроцитів плода до організму матері, ACOG рекомендує вводити анти-D-імуноглобулін у дозі 300 мкг, оскільки ця доза забезпечує захист від сенсибілізації при трансфузії 30 мл крові або 15 мл еритроцитів плода.

Проаналізуємо ситуацію щодо профілактики ізоімунізації у жінок та розвитку ГХПН, яка склалася в Україні. Антенатальна профілактика анти-D-імуно­глобуліном незалежно від резус-належності плода та постнатальна профілактика при народженні резус-позитивної дитини регламентовані наказами МОЗ України – ​від 15.07.2011 № 417 «Про організацію амбулаторної акушерсько-гінекологічної допомоги в Україні» та від 31.12.2004 № 676 «Про затвердження клінічних протоколів з акушерської та гінекологічної допомоги».

Відповідно до вимог цих документів профілактику резус-імунізації проводять шляхом внутрішньом’язового (в/м) введення 1 дози (300 мкг) анти-D-імуноглобуліну на 28‑32-му тижні вагітності, при народженні резус-позитивної дитини протягом 72 год після пологів, до 28 тижнів вагітності – ​у разі появи симптомів загрози переривання вагітності; після амніоцентезу чи біопсії хоріону; видалення міхурного заносу; позаматкової вагітності; переривання вагітності (не пізніше 48 год після аборту); випадкової трансфузії резус-позитивної крові резус-негативній жінці, переливання тромбоцитарної маси та у клінічних ситуаціях, що супроводжуються потраплянням клітин плода у кровоток матері.

Анти-D-імуноглобулін включено до Націо­наль­ного переліку основних лікарських засобів, який затверджено постановою Кабінету Міністрів України від 13.12.2017 № 1081. Отже, 100% відсот­ків потреби у препараті має бути забезпечено за державний кошт. На законодавчому рівні розрахунок потреби в анти-D-імуноглобуліні регламентують «Методичні рекомендації планування та розрахунку потреби у лікарських засобах для лікування та профілактики дихальних розладів у новонароджених з метою їх закупівлі за кошти державного та місцевого бюджетів», затверджені наказом МОЗ України від 25.09.2013 № 829. Згідно з цим документом, потреба в антирезусному імуноглобуліні людини для запобігання гемолітичній хворобі у новонароджених розраховується за формулою: Σ = 1 доза (300 мг) × 1 дитину × 1,5% новонароджених за попередній рік.

Якщо використовувати для розрахунку зазначені методичні рекомендації, виходячи з кількості пологів за 2016 р. – 376 744 (за даними ДЗ «Центр медичної статистики МОЗ України»), потреба в анти-­D-імуноглобуліні у 2017 р. має становити 5 652 доз. Проте вітчизняні реалії невтішні.

У 2017 р. відбулася закупівля лише 1 357 доз антирезусного імуноглобуліну в дозі 300 мкг, що становить менше 10% обсягу задекларованої стовідсот­кової потреби в обсязі 13 761 доз (згідно з постановою Кабінету Міністрів України від 12.07.2017 № 494), 24% – ​якщо використовувати формулу, запропоновану в методичних рекомендаціях, та 4% – ​якщо спиратися на наказ МОЗ України від 31.12.2004 № 676, і тільки для післяпологової профілактики.

Розбіжність у визначенні стовідсоткової потреби в анти-D-імуноглобуліні відповідно до методик, запропонованих у різних регламентуючих документах, унеможливлює достовірний розрахунок та належну реалізацію державної програми з профілактики ізоімунізації породіль та профілактики розвитку ГХПН. Настав час привести підхід до розрахунків, який використовують в Україні, у відповідність зі світовою практикою та рекомендаціями ВООЗ.

Спробуємо розрахувати стовідсоткову потребу в анти-D-імуноглобуліні в Україні, спираючись на успішний досвід Великобританії.

За даними масштабного фармакоекономічного дослідження 2009 року (H. Pilgrim et al.), для розрахунку реальної потреби в антирезусному імуноглобуліні для населення слід використовувати такі показники:

•    кількість пологів за рік – ​376 744 (в Україні, дані 2016 р.);
•    кількість абортів за рік – ​96 242 (в Україні, дані 2016 р.);
•    відсоток перших пологів від загальної кількості – ​47% (в Україні, дані 2016 р.);
•    відсоток повторних пологів від загальної кількості – ​53% (в Україні, дані 2016 р.);
•    поширеність резус-негативного статусу серед жінок – ​16%;
•    ймовірність резус-позитивного статусу батька – ​84%;
•    ймовірність народження резус-позитивної дитини – ​61%;
•    ризик сенсибілізації після перших пологів без профілактики – ​13%.

Якщо для розрахунку використовувати формулу, яка враховує усі необхідні показники, стовідсоткова потреба в анти-D-імуноглобуліні в Україні у 2017 р. тільки для післяпологової профілактики становить 33 352 доз, для антенатальної профілактики додатково – ​45 927 доз. Що стосується профілактики ізоімунізації під час переривання вагітності, то потреба становить 11 613 доз, а загальна річна стовідсоткова потреба в антирезусному імуноглобуліні в дозі 300 мкг – ​90 890 доз.

З огляду на ситуацію щодо профілактики ізоімунізації та захворюваності на ГХПН в Україні необхідно бити на сполох, адже якщо держава зволікатиме з вирішенням цієї проблеми, щорічно будуть реєструвати близько 3000 випадків ГХПН, яка може спричи­нити інвалідизацію чи навіть смерть немовляти.

Необхідно забезпечити профілактику резус-ізоімунізації в 100% ви­падків, в яких вона рекомендована. Для цього необ­хідно вдосконалити методо­логію розрахунку потреби в анти-D-імуно­глобуліні, виходячи зі світової практики, та синх­ро­ні­зувати відповідну нормативну базу на законо­давчому рівні.

Підготував Антон Вовчек

Тематичний номер «Акушерство, Гінекологія, Репродуктологія» № 3 (31), жовтень 2018 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Акушерство/гінекологія

29.11.2018 Акушерство/гінекологія Небезпека внутрішньоутробних герпесвірусних інфекцій та їх профілактика на етапі планування вагітності

Як відомо, інфекційні агенти TORCH-комплексу мають украй несприятливий вплив на перебіг вагітності, розвиток ембріона та плода, стан здоров’я матері й дитини, продовження репродуктивної функції жінки. ...

29.11.2018 Акушерство/гінекологія Можливості мелатоніну в корекції клімактеричних розладів

Менопауза – ​це період фізіологічних змін у жіночому організмі, які супроводжуються широким діапазоном клінічних проявів. Без сумніву, кожна жінка хоче залишатись незрівнянною та красивою, а головне – почуватися комфортно, незважаючи на наростання дефіциту жіночих статевих гормонів. ...

29.11.2018 Акушерство/гінекологія Оцінка лікувального та профілактичного потенціалу препарату Канефрон® Н при веденні вагітних з хронічними запальними захворюваннями верхніх сечовидільних шляхів

Загострення хронічного пієлонефриту (ХП) – ​одне з найбільш поширених та серйозних захворювань у вагітних, яке належить до основних причин неакушерської допологової госпіталізації [4, 6]. Симптоматика загострення ХП подібна до клініки гострого пієлонефриту (ГП), однак вона менш виражена порівняно з ГП [6, 7]. Для перебігу захворювання характерні періодичні загострення. ...

29.11.2018 Акушерство/гінекологія Венозная тромбоэмболия: определение безопасности применения низкомолекулярных гепаринов

Продолжая обзор наиболее интересных докладов, представленных на научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы репродуктивной медицины в Украине», которая состоялась 22-23 марта этого года в г. Днепр, в этой статье расскажем о таком серьезном состоянии, как венозная тромбоэмболия (ВТЭ). ...