Івабрадин: нові перспективи застосування після COVID‑19

Стаяття у форматі PDF

Механізм дії івабрадину полягає в пригніченні f-каналів синоатріального вузла, котрі регулюють іонні потоки натрію й калію та спонтанну діастолічну деполяризацію. Зменшення If-потоку подовжує період потенціалу дії, а отже, зменшує частоту серцевих скорочень (ЧСС) і потребу міокарда в кисні, збільшує тривалість діастоли, нормалізує її фазовий склад. Хронотропний вплив івабрадину дозозалежний, але завдяки ефекту плато ризик виникнення брадикардії <40/хв є дуже низьким. На відміну від інших засобів із негативною хронотропною дією івабрадин не зменшує артеріальний тиск (АТ) і серцевий викид і не погіршує атріовентрикулярної провідності (Tse S., Mazzola N., 2015).

До корисних позасерцевих впливів івабра­дину можна віднести відсутність бронхо­спазму, притаманного неселективним β-блокаторам (ББ). У багатоцентрових рандомізованих клінічних випробуваннях BEAUTIFUL і SHIFT підтверджено його здатність покращувати якість життя, зменшувати кількість ангінозних нападів і частоту госпіталізації щодо серцевої недостатності (СН) (Fox K. et al., 2008; Swedberg K. et al., 2012; Bohm M. et al., 2013). Доведена здатність івабрадину зменшувати смертність у хворих на СН із ФВ ЛШ ≤35% і синусовим ритмом із ЧСС ≥70/хв, які приймали ефективні дози ББ, блокаторів ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (Swedberg K. et al., 2010).

Івабрадин можна застосовувати лише на тлі синусового ритму. У 2005 р. Європейське агентство з лікарських засобів (EMA) схвалило його призначення при стенокардії, у 2012 р. – за хронічної СН із систолічною дисфункцією лівого шлуночка. До недоліків івабрадину можна віднести ризик фіб­риляції передсердь (Martin R. et al., 2014) і фотопсій через вплив на h-канали сітківки, хоча це рідко потребує відміни препарату (Swedberg K. et al., 2010).

Із часу ідентифікації вірусу ­SARS-CoV‑2 в Ухані в січні 2020 р. до березня 2021 р. пандемія COVID‑19 забрала майже 2,6 млн життів, інфіковано понад 116,5 млн людей на планеті (Всесвітня організація охорони здоров’я, 2021). Навіть неінфіковані зазнали значного стресу – психологічного (депресія, тривога, панічні атаки, психоз), соціального (соціальна дистанція, заборона масових зібрань або страх перед ними) й економічного (втрата роботи, зменшення заробітку та державних виплат, зростання бідності) (Sharma S. et al., 2020; Gautam R. et al., 2020). Хоча вірус часто уражає легені, доведено його вплив на інші органи та системи. Проведене в Німеччині обсерваційне дослідження з використанням МРТ у пацієнтів після COVID‑19 виявило ураження серця в 78% і тривале запалення в 60% (незалежно від тяжкості хвороби) (Puntmann V. et al., 2020). Ураження серця часто супроводжують аритмії, зокрема синусова тахі­кардія (СТ). Меха­нізми аритмо­генезу є очевидно складними та залишаються до кінця не з’ясованими. Серед можливих розглядають прямий вплив вірусу, дисбаланс між метаболічною потребою й забезпеченням міокарда, його ушкодження, запалення, ­гіпоксію ­внаслідок ­ураження ­легень, вплив на нервову систему тощо (Xiong T. et al., 2020; Babapoor-Farrokhran S. et al., 2020; Kochi A. et al., 2020). Точна поширеність таких порушень серед осіб, які хворіли на COVID‑19, невідома (Lakkireddy D. et al., 2020), але практичні лікарі спостерігають тривалу втому та прискорене серцебиття в багатьох пацієнтів після перенесеної хвороби (Hsu J., 2021). Схожі прояви притаманні синдрому постуральної ортостатичної тахікардії (POTS – postural orthostatic tachycardia syndrome), зумовленому впливом різних чинників на вегетативну нервову ­систему. Причини недостатньо вивчені, але стан часто є наслідком вірусної інфекції, травми, хірургічного втручання, тривалого ліжкового режиму чи вагітності. Здебільшого POTS з’являється у фізично активних осіб віком 15-50 років, частіше – в жінок. Основна характеристика – збільшення ЧСС на ≥30/хв в ортостазі, що супроводжується низкою суб’єктивних симптомів (відчуття прискореного серцебиття, запаморочення, непритомність, погана концентрація, нечіткість зору, тремор, нудота, слабкість і втома), які можуть бути тривалими, виснажливими та значно погіршувати якість життя. З огляду на здатність SARS-CoV‑2 впливати на цент­ральну нервову систему та значну схожість у симптоматиці POTS і тривалих проявів коронавірусної інфекції, цей синдром нещодавно віднесено до потенційних тривалих наслідків COVID‑19 (Antrim A., 2021).

На сьогодні не існує уніфікованого протоколу лікування таких проявів, засоби фармакотерапії доволі обмежені. До препаратів першої лінії (клас IIb) належать мідодрин, який підвищує АТ і може значно погіршити самопочуття, та флудрокортизон, застосування котрого загрожує затримкою рідини та збільшенням маси тіла (Brignole M. et al., 2018). Засоби для зниження ЧСС, зокрема ББ, спричиняють гіпотензію, можуть посилити депресію, втому та відсутність енергії.

Отже, проведено пошук досліджень за останній рік, які вивчали альтернативні засоби для контролю СТ в осіб після COVID‑19.

Із 2018 до 2020 р. науковцями Каліфорнійського університету (м. Сан-Дієго, США) проведено перше рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване перехресне дослідження з використанням івабрадину для лікування POTS (Taub P. et al., 2021). Незважаючи на малу кількість пацієнтів, випробування відповідає високим стандартам. Упродовж 1-го місяця 26 осіб (середній вік – 33,9±11,7 року, 95,5% – жінки, 86,4% – біло­шкірі) приймали 5 мг івабрадину 2 р/день або плацебо. Після тижневого періоду вимивання впродовж наступного місяця учасники, котрі раніше отримували івабрадин, переходили на плацебо (та навпаки). Дози корегували за толерантністю й реакцією ЧСС, 6 пацієнтів приймали по 2,5 мг 2 р/день. Спостереження включало 7 контрольних візитів із вимірюванням рівнів норадреналіну (НА) в плазмі крові, оцінкою якості життя за шкалою The RAND36-Item Health Survey та проведенням тилт-тесту на столі з вертикалізацією для оцінки ЧСС у різних положеннях тіла. Гіпер­адренергічний тип POTS установлювали на підставі плазмових рівнів НА >600 пг/мл і відхилень від норми результатів тилт-тесту.

Четверо пацієнтів у групі івабрадину відмовилося від участі через побічну дію, один вибув під час перехресту. Завершили дослідження 22 пацієнти (середній вік – 32 роки). Під впливом івабрадину спостерігалася тенденція до більшого зниження НА (р=0,056), причому цей ефект був сильнішим серед пацієнтів із початковими рівнями НА ≥1000 пг/мл порівняно з підгрупою з показниками в межах 600-1000 пг/мл. Отже, рівень НА – це потенційний інструмент, який можна використовувати в клінічній практиці для оцінки активації симпатичної нервової системи та потреби застосування івабрадину.

Порівняно з плацебо івабрадин значно знижував ЧСС в ортостазі (77,9 проти 94,2/хв; р<0,001); істотно знизилася також ЧСС в ортостазі порівняно з вихідним рівнем (13,0 проти 21,4/хв; р=0,001). На початку дослідження діапазон ЧСС в ортостазі становив 100-115/хв, а вже через місяць терапії івабрадином – близько 77/хв. Сповільнення ЧСС асоціювалося з покращенням фізичного (р=0,008) і соціального (р=0,021) функціонування вже через місяць без застосування інших засобів або змін нефармакологічних методів лікування. Отже, сповільнення пульсу покращує самопочуття. «Знижуючи ЧСС, ми даємо пацієнтам змогу встати, чого раніше вони не могли зробити без труднощів», – зазначила одна з дослідниць в інтерв’ю (Taub P., 2021). При застосуванні івабра­дину не спостерігалося значущих побічних ефектів, як-от брадикардія чи гіпотензія.

Дослідники дійшли висновку, що івабрадин безпечно й ефективно знижує ЧСС і покращує якість життя пацієнтів із гіперадренергічним POTS. Івабрадин не слід призначати кожному пацієнту з COVID‑19, але його призначення off label можна розглядати за наявності дискомфортного серцебиття в ортостазі. На відміну від інших засобів івабрадин дуже вибірково знижує ЧСС, не впливаючи на АТ й інші гемодинамічні параметри.

Під час дослідження, проведеного в Індії, порівнювали вплив івабрадину та карведилолу при СТ у пацієнтів після COVID‑19 (Jadhav K., Jariwala P., 2020); вторинною метою було визначення поширеності СТ та/або прискореного серцебиття в цій популяції. Дизайн випробування відрізнявся від попереднього – відкрите рандомізоване одноцентрове в амбулаторних умовах під наглядом кардіолога. Критеріями включення були одужання від COVID‑19 тривалістю до 2 тиж (інфекція й одужання підтверджені відповідно позитивним і негативним результатами ПЛР зі зворотною транскрипцією в реальному часі), скарги на прискорене серце­биття з пітливістю або без неї, ЧСС >100/хв, СТ на підставі ЕКГ, оцінка CORADS від 3 до 5 на підставі комп’ютерної томографії легень із високою роздільною здатністю, вік 30-60 років і відсутність критеріїв виключення (попередні супутні хвороби; вроджені вади серця, ЕКГ-ознаки інших тахіаритмій; потреба в інвазивній вентиляції, поширений фіброз легень; інфаркт міокарда, внутрішньосерцевий або судинний тромбоз, стресова кардіоміопатія, інсульт; гостре ушкодження нирок, анурія; підвищення трансаміназ >200 Од/л).

Із-поміж 460 пацієнтів, які лікувалися в центрі спеціалізованої медичної допомоги, 80 (17,4%) при амбулаторному огляді скаржилися на прискорене серцебиття. Перших 50 послідовних пацієнтів (середній вік – 48,8±7,7 року, ЧСС – 125,5±9,1/хв), які відповідали зазначеним критеріям, рандомізували до відкритої терапії івабрадином (n=25) або карведилолом (n=25), призначаючи максимально переносимі дози (івабрадин 5/10 мг 2 р/день; карведилол 3,125/6,25/12,5 мг 2 р/день) протягом 5 діб. Усі хворі отримували полі­вітаміни та добавки цинку. Якщо впродовж 5 днів симптоми прискореного серцебиття/тахі­кардії не зменшувалися, призначали ­івабрадин 10 мг 2 р/добу в комбінації з аторвастатином 20 мг/добу протягом 5 днів. Після кожного 5-денного курсу проводили амбулаторне обстеження. Лікування вважали ефективним за умови зниження ЧСС на ≥30% від початкового рівня.

Серед учасників було 62% чоловіків (середній вік – 49,5±7,2 року, ЧСС – 125,7±8,8/хв) і 38% жінок (середній вік – 47,7±8,2 року, ЧСС – 125,3±9,5/хв). Після 5 днів монотерапії середнє зниження ЧСС становило 34,4±9,7/хв (-27,4±7,6%) у чоловіків і 36,0±11,7/хв (-28,7±8,9%) у жінок. Зменшення тахікардії досягли 14 (56%) осіб у групі карведилолу та 18 (72%) учасників у групі івабрадину (р=0,238). В обох групах зменшення середньої ЧСС було значущим (р<0,001): від 128,6±8,4 до 95,7±10,6 у групі карведилолу та від 122,4±8,6 до 85,3±10,5 у групі івабрадину. Відношення шансів між групами, якщо контролем вважався карведилол, становило 2,02 (довірчий інтервал ­0,623-6,557; р=0,242).

Відсутність ефекту від монотерапії зафіксовано в 11 пацієнтів із групи карведилолу та в 7 хворих із групи івабрадину. Після 5-денної подвійної терапії «івабрадин + аторвастатин» 16 із 18 пацієнтів (88,9%) мали статистично значуще покращення (р<0,001). Лише 2 пацієнти (11,1%) не відповіли на терапію (навіть після її продовження до 15 днів). Побічних ефектів, пов’язаних із прийомом препаратів, не зафіксовано в жодного учасника.

Це дослідження продемонструвало, що СТ доволі часто спостерігається в пацієнтів після COVID‑19. Івабрадин ефективно контролює цей симптом у більшості випадків без будь-яких небажаних ефектів (незалежно від віку та статі); його пряме порівняння з карведилолом продемонструвало кращий ефект, оскільки монотерапія забезпечувала вдвічі більше шансів досягти терапевтичного покращення ЧСС.

Додавання статину автори обґрунтовують здатністю пригнічувати адаптерну молекулу MYD88 і стабілізувати її рівень при інфекції, а отже, запобігати руйнівній запальній реакції (Totura A. et al., 2015). Статини також мають антиаритмічний ефект і зменшують варіабельність серцевого ритму (Chen W. et al., 2016), що пояснює їхній захисний вплив при COVID‑19 (Kow C., Hasan S., 2020).

І нарешті, добре відомо, що для COVID‑19 характерним є підвищений ризик розвитку тромбоемболічних ускладнень. Статини зменшують цей ризик, і найпотужніший захисний ефект щодо тромбоемболії серед цих препаратів, за даними метааналізу S. K. Kunutsor і спів­авт. (2017), має розувастатин.

Висновки

Отже, на увагу клініцистів заслуговує досить висока поширеність симптомної СТ після перенесеної COVID‑19. Проведені нещодавно дослідження відкривають нові перспективи застосування івабрадину в таких пацієнтів. Наприклад, у хворих, які перенесли COVID‑19, монотерапія івабрадином має переваги порівняно з карведилолом, адже вдвічі краще контролює ЧСС.

На українському фармацевтичному ринку івабрадин представлено компанією «­Гедеон ­Ріхтер» під торговою назвою ­Раєном. ­Раєном доступний у формі таблеток, вкритих оболонкою, що містять 5 або 7,5 мг івабрадину, з можливістю поділу таблетки 5 мг на дві рівні частини. Це дає лікарям змогу легко підібрати необхідну дозу та корегувати її під час терапії, гнучко змінювати дозування залежно від клінічної ситуації. Зручна блістерна упаковка дає пацієнтам змогу легко здійснювати візуальний контроль дотримання режиму прийому препарату, що мінімізує кількість пропусків і покращує комплаєнс. Важливо, що доступна ціна ­Раєному дає змогу здійснювати тривалу ЧСС-знижувальну терапію препаратом європейської якості та в такий спосіб максимізувати лікувальні ефекти.

За відсутності ефекту від моно­терапії івабра­дином у пацієнтів, які перенесли COVID‑19, його доцільно поєднувати зі статином, наприклад із розувастатином (­Мертеніл).

Підготувала Ольга Королюк

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 6 (499), 2021 р.