Новітні досягнення української онкологічної науки

21-23 грудня 2015 року на базі Інституту експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України (ІЕПОР) відбудеться підсумкова науково-практична конференція, присвячена 85-річчю від дня народження всесвітньо відомого українського вченого-онколога, академіка НАН та НАМН України Вадима Григоровича Пінчука. На ній будуть озвучені останні досягнення інституту за основними напрямками досліджень. Про підсумки року в науково-дослідній роботі ІЕПОР нам розповів директор установи, академік НАН України, доктор медичних наук, професор Василь Федорович Чехун. 

– Маю зазначити, що протягом року відбувся помітний прогрес у вивченні ключових ланок молекулярно-генетичних змін, асоційованих з прогресією злоякісного процесу та виявленням ознак пухлинних клітин. Зокрема, було визначено профіль експресії двох ізоформ антигена CD150 в нормальних та злоякісно трансформованих В-лімфоцитах; вперше виявлено експресію цих ізоформ в пухлинах гліального походження. В дослідженнях, проведених під керівництвом члена-кореспондента НАН України С.П. Сидоренко, встановлено, що злоякісно трансформовані В-лімфоцити при хронічному лімфолейкозі експресують CD150, але у половині досліджених випадків антиген CD150 не експортується на поверхню клітини і виявляється лише в цитоплазмі. Зв’язування рецептора CD180 на поверхні злоякісно трансформованих В-лімфоцитів сприяє зростанню рівня експресії ізоформ mCD150 та nCD150, що відрізняє їх від нормальних клітин.
Під керівництвом професора Д.Ф. Глузмана удосконалена методика проведення імуноцитохімічної реакції безпосередньо в нативних мазках периферичної крові і кісткового мозку, яка дозволяє визначати імунофенотип клітин при різних формах В-клітинних неходжкінських лімфом на стадії лейкемізації. Нові підходи для її діагностики викладені в науково-методичному посібнику «Цитология и имуноцитохимия В-клеточных неходжкинских лимфом», опублікованому у 2015 році.
Поряд з цим, колективом науковців під керівництвом професора Д.Ф. Глузмана розроблений алгоритм діагностики основних мієлоїдних новоутворень (хронічного мієлолейкозу, хронічного мієломоноцитарного лейкозу, справжньої поліцитемії, есенціальної тромбоцитемії, первинного мієлофіброзу), в основу якого покладено застосування поряд з цитоморфологічними методами сучасні молекулярно-генетичні методи, спрямовані на виявлення мутації BCR-ABL1 і JAK2. Для діагностики різних форм мієлодиспластичних синдромів розроблені унікальні комбінації моноклональних антитіл виробництва ІЕПОР, специфічність і ефективність яких перевірена імуноцитохімічними методами.
Викладені вище результати є логічним продовженням досліджень, які увійшли до циклу наукових праць, і пов’язані з використанням моноклональних антитіл.

За цикл наукових робіт «Моноклональні та рекомбінантні антитіла для експериментальної біології, медицини і ветеринарії» у листопаді 2015 року колектив авторів удостоєний Державної премії в галузі науки і техніки (Д.Ф. Глузман, С.П. Сидоренко, Л.М. Скляренко, Л.М. Шлапацька). Присудження державної премії відображає визнання актуальності результатів досліджень.

Під керівництвом професора П.В. Погрібного досліджувався вплив рекомбінантного бета-дефенсину-2 на профіль експресії ключових транскрипційних факторів в злоякісно трансформованих лініях клітин. Показано, що бета-дефенсин-2 задіяний в регуляції експресії ключових транскрипційних факторів, необхідних для диференціювання В-лімфоцитів. Рекомбінантний бета-дефенсин-2 виступає в якості негативного регулятора транскрипційних факторів, необхідних для проходження диференціювання В-лімфоцитів. Крім того, встановлено: в діапазоні наномолярних концентрацій, близькому до фізіологічних, бета-дефенсин-2 пригнічує проліферацію пухлинних клітин, знижує їх життєздатність, значно зменшує їх колоніє-формуючу та міграційну активність у напіврідкому середовищі. Такий ефект спостерігається незалежно від гістогенезу пухлини.
Під керівництвом доктора біологічних наук Л.Г. Бучинської з’ясовані деякі біологічні особливості аденокарциноми ендометрію. Виявлена генетична гетерогенність цього новоутворення за станом системи місматч-репарації ДНК (ММR) та рецепторним фенотипом стероїдних гормонів. Зокрема, ММR-негативні ендометріоїдні аденокарциноми характеризуються підвищеною експресією р53 і високим проліферативним потенціалом, асоціюючись з агресивним перебігом захворювання. Серед ММR-позитивних пухлин виявлено випадки з молекулярним фенотипом подібним до ММR-негативних новоутворень. Це є підставою для зміни класифікації – виділення окремого підтипу «ММR-позитивні пухлини з агресивним фенотипом» і створює засади для персоніфікованого лікування.

Заслуговують на увагу пріоритетні розробки щодо вивчення біологічних властивостей пухлинних клітин і факторів їх мікрооточення. Це перспективний напрям досліджень для пошуку шляхів корекції взаємин «пухлина-організм» та пошуку маркерів пухлинної прогресії.

Нами досліджено профіль експресії мікроРНК клітинних ліній раку грудної залози (РГЗ). В клітинах високого ступеня злоякісності виявляється підвищення експресії онкогенних та зниження рівня онкосупресорних мікроРНК. Також доведена участь лактоферину у формуванні молекулярного та про/антиоксидантного профілю клітин РГЗ. Встановлено, що суттєве пригнічення експресії лактоферину спостерігається у рецептор-негативних клітинах та корелює зі зниженням їх адгезивних та підвищенням інвазивних характеристик. Виявлено зворотній зв’язок наявності лактоферину з показниками антиоксидантного захисту пухлинних клітин.
Під керівництвом професора Ю.Й. Кудрявця досліджувалась залежність між фенотипом клітин РГЗ, зокрема їх ЕМП-статусом (епітеліальні або мезенхімальні) та чутливістю до дії протипухлинних препаратів. Доведено, що мезенхімальні клітини більш чутливі до хіміопрепаратів з антиметаболічною активністю, а епітеліальні – до препаратів з алкілуючою та ДНК пошкоджуючою дією. Отримані дані засвідчують необхідність виявляти ЕМП-статус пухлинних клітин на різних етапах злоякісного процесу, що дозволить підвищити ефективність лікування.
Нами вперше ідентифіковані металовмісні білки, які можуть бути використані в якості позапухлинних маркерів чутливості до цитостатиків та моніторингу ефективності лікування. Так, найвищий рівень експресії феритину, церулоплазміну та гепсидину спостерігався в агресивних пухлинах РГЗ базального та Her2-позитивного підтипів.

Рекомендовано включити у перелік методів обстеження хворих на РГЗ визначення рівня феритину, трансферину, церулоплазміну і гепсидину у сироватці крові. Це дозволить оцінити агресивність перебігу злоякісного процесу і планувати індивідуалізоване лікування. Дана розробка є інноваційною складовою фундаментальних досліджень, що увійшли до циклу наукових праць «Механізми розвитку та шляхи подолання медикаментозної резистентності злоякісних клітин», за які колектив авторів у 2015 році відзначений премією ім. Р.Є. Кавецького НАН України (В.Ф. Чехун, Н.Ю. Лук’янова, І.М. Тодор).

У 2015 році колектив авторів (М.К. Терновий, В.В. Вовк, Є.В. Туз) отримав патент на корисну модель «Спосіб діагностики рецидивування та метастазування злоякісних пухлин стегнової кістки після ендопротезування». Автори встановили, що біохімічні показники кісткової резорбції (тартрат резистентної лужної фосфатази) і кісткоутворення (кислої лужної фосфатази) достовірно підвищені у хворих з метастатичним ураженням скелета в порівнянні з практично здоровими особами, або хворими на остеопороз. Колективом авторів (С.П. Залєток, В.О.Шляховенко, С.В. Гоголь) експериментально показано, що при застосуванні комбінації кількох інгібіторів поліамінів, які діють на різних етапах синтезу, спостерігається вищий за величиною ефект гальмування росту карциноми легені Льюїс, порівняно із застосуванням цих інгібіторів окремо. Гальмування росту пухлин корелює зі зменшенням поліамінів і активності орнітиндекарбоксилази (ОДК), збільшенням метилування промотора гена ОДК, збільшенням активності та зміни спектру ізоформ РНК-аз, зростанням експресії індуцибельної синтази азоту (iNOS) і продукції оксидів азоту, а також зменшенням рівня експресії білків онкогенів (bcl-xl і c-myc) в пухлинних клітинах. Отримані результати лягли в основу патента України «Спосіб пригнічення росту злоякісних пухлин» і є підґрунтям для вдосконалення існуючих схем протипухлинної терапії.
Під керівництвом професора Г.П. Потебні продовжуються дослідження в напрямку біотерапії раку. Останнім досягненням стала нова технологія виготовлення протипухлинної вакцини на основі ксеногенних онкофетальних антигенів. Антиметастатичні ефекти ксеногенної вакцини зумовлені активністю клітин моноцитарно-макрофагального ряду та лімфоцитів, а також переважанням індукції ІФН-g над такою інтерлейкінів 4 та 10, що забезпечує повноцінне фукціонування ефекторів клітинної ланки протипухлинного імунітету.
Важливим напрямком роботи інституту є розробка сорбційних технологій медичного призначення. В цьому році у відповідь на сучасні потреби розроблена нова технологія отримання високоємних сорбентів з низькою щільністю, високою механічною міцністю і однорідним складом, які одночасно матимуть знижену вартість. Під керівництвом члена-корреспондента НАН України В.Г. Ніколаєва була розроблена технологія підготовки поверхні сорбента для ефективної іммобілізації біологічно-активних речовин. Це дуже перспективний напрямок. Зокрема, гемостатична дія волокнистих вуглецевих матеріалів може посилюватись завдяки фіксації на їх поверхні ензимного активатора зсідання крові. Була створена технологія його іммобілізації на вуглецевій матриці, без використання зв’язуючих агентів, яка забезпечує необхідну міцність зв’язування і максимальне збереження коагуляційних властивостей при мінімальній втраті сорбційного потенціалу. У 2015 році проведено останній етап державної реєстрації медичного виробу «Перев’язувальні засоби на основі волокнистих вуглецевих матеріалів». Він перевищує за якістю іноземні аналоги і може бути використаний у комплексному лікуванні хворих та поранених, в тому числі у зоні бойових дій. Розробка внесена до Державного реєстру медичної техніки та виробів медичного призначення України і дозволена для широкого застосування, отримано свідоцтво з необмеженим строком дії.
В нашому інституті створені пріоритетні умови для проведення досліджень в галузі нанотехнологій. Колективом авторів (О.В. Кашуба, Л.Г. Бучинська, Л.М. Ковалевська) вперше розроблені нові методи доставки білків-регуляторів клітинного циклу і диференціації стовбурових клітин. Використання наночастинок золота розміром 10-70 нм та срібла 10-50 нм в якості носіїв пептидів створює фундаментальне підґрунтя для розробки протипухлинних препаратів нового покоління.
Як ми вже повідомляли раніше, в нашому відділі створений протипухлинний препарат Фероплат, який містить наночастки магнітної рідини і препарат платини (цисплатин). Цього року досліджувався вплив даного препарату на про/антиоксидантний баланс клітин РГЗ різного ступеня злоякісності та чутливості до цитостатиків. Встановлено, що Фероплат здатний до редокс-регуляції клітин РГЗ високого ступеня злоякісності та з фенотипом медикаментозної резистентності. Таким чином, одним з механізмів дії препарату є порушення про/антиоксидантного балансу пухлинних клітин. Це свідчить, що його використання є патогенетично обґрунтованим при резистентних формах злоякісних новоутворень.
Під керівництвом професора М.Ф. Гамалії створено новий оригінальний нанокомпозитний фотосенсибілізатор на основі хлорину е6 і наночастинок золота, стабілізованих декстран-поліакриламідним співполімером. В порівнянні з вільним фотосенсибілізатором, висока протипухлинна активність цього композиту пов’язана з просторовим розташуванням молекул хлорину на мембранах пухлинних клітин. Це посилює виділення синглетного кисню, який є основним фактором дії фотодинамічної терапії.
Дослідження, проведені під керівництвом професора Г.І. Соляник показали, що протипухлинна дія натрієвої солі дихлороацетату на солідні пухлини реалізується за рахунок цитостатичної, а не цитотоксичної дії. Ефективність цієї дії залежить від біологічних властивостей пухлини та вмісту субстратів в її мікрооточенні (глюкози, кисню). Вагомий вклад в протипухлинну дію дихлороацетату вносить стимуляція активності пухлиноасоційованих макрофагів. Також показано, що інгібітор гліколізу (2-дезокси-D-глюкоза) в низькій сумарній дозі проявляє антигліомну дію, ефективність якої суттєво збільшується при тривалому введенні. Отримані результати мають значне наукове та практичне значення для створення нових схем протипухлинної терапії на основі комбінованого застосування інгібіторів енергетичного метаболізму пухлинних клітин.
Продовжилося дослідження молекулярних та клітинних механізмів, які визначають реакцію організму на дію канцерогенонебезпечних факторів навколишнього середовища. Зокрема, у відділі радіобіології та екології доведений вплив оксидів азоту та іонізуючого випромінювання на ріст і метастазування пухлин. Основний механізм дії цих чинників пов’язаний з порушенням окисного метаболізму, формуванням оксидативного стресу і накопиченням продуктів пероксидного окиснення ліпідів в тканинах і в крові. Порушення гомеостазу призводить до накопичення одно- та двониткових пошкоджень ДНК та інгібування системи репарації в лімфоцитах.
Продовжується розробка інформаційних технологій для використання в онкології. У відділі науково-методичного забезпечення інноваційної діяльності в якості частини інтернет-порталу «Майбутнє без раку» був створений мобільний додаток «Персональний медичний органайзер хворої на РГЗ» як зручний інструмент управління медичними даними для пацієнтів. Органайзер забезпечує хворих інформацією про особливості захворювання, спеціалізовані онкологічні заклади України, зберігає дані історії хвороби, надає перелік рекомендованих запитань лікарю, тощо.

В цілому, минулий рік був продуктивним, хоч і непростим. Ми активізували міжнародне співробітництво: були підписані відповідні угоди з провідними науково-дослідними інститутами Литви, Республіки Білорусь, а також нещодавно – з провідним університетом Туреччини. Це дозволяє сподіватися, що наступного року на нас чекає вкрай інтенсивна робота на міжнародному рівні за багатьма актуальними напрямками досліджень.

Наукові розробки, ефективність яких доведена, мають вчасно впроваджуватись в клінічну практику – саме це є сьогодні ключовою проблемою. 16 грудня академік НАН України В.Ф. Чехун взяв участь у Парламентських слуханнях «Про реформу охорони здоров’я в Україні» у Верховній Раді України та виступив з доповіддю «Роль фахівців у реформуванні державної політики у галузі медицини та проблеми впровадження наукоємних технологій у медичну практику».
З тезами доповіді можно ознайомитись на сайті інституту: www.iepor.org.ua

Підготувала Катерина Котенко