Лікування тромбоцитопенії, індукованої хіміотерапією: можливості застосування ельтромбопагу

Стаття у форматі PDF

Тромбоцитопенія, індукована хіміотерапією (ТІХ), – поширене ускладнення лікування злоякісних новоутворень, яке часто призводить до зниження дози препаратів, відкладення лікування, а також до розвитку кровотеч і несприятливих онкологічних наслідків. Наразі не існує чітких рекомендацій щодо профілактики або лікування ТІХ, для усунення цього стану здебільшого використовують зниження дози хіміопрепаратів та/або відкладення лікування. Однією з перспективних опцій лікування ТІХ сьогодні є застосування агоністів рецепторів тромбопоетину, які ефективно збільшують рівень тромбоцитів при тромбоцитопенії різної етіології.

У пацієнтів з онкологічними захворюваннями часто розвивається тромбоцитопенія, зокрема ТІХ визначається як одне з поширених ускладнень системного лікування раку (D.J. Kuter, 2015; S. Mantha, 2017). Хоча історично ТІХ асоціюється лише з уведенням цитотоксичних препаратів, вона є одним з найпоширеніших ускладнень саме хіміотерапії (ХТ). У літературі також описані випадки розвитку тромбоцитопенії як ускладнення лікування пероральними таргетними препаратами, що також включається до ТІХ. 

Тромбоцитопенія зазвичай є серйозним ускладненням і створює низку проблем у догляді за пацієнтом онкологічного профілю. Зокрема, вона асоціюється з субоптимальним лікуванням, занепокоєнням пацієнтів і лікарів, а у тяжких випадках може призводити до потенційно небезпечних для життя явиш, у тому числі розвитку тяжких кровотеч (D.J. Kuter, 2015; L.S. Elting, 2001). 

Згідно з сучасними даними, частота виникнення ТІХ значно варіює у разі використання різних схем лікування та різних демографічних характеристик пацієнтів. Вік, тип лікування і тип раку впливають на її розвиток по-різному. У ранніх клінічних дослідженнях від 10 до 68% пацієнтів із солідними пухлинами або гематологічними видами раку стикалися з ТІХ (A. Hitron, 2011; Y. Wu, 2007; D. Weycker, 2019; L.S. Elting, 2001). У нещодавно проведеному в США ретроспективному когортному дослідженні за участю пацієнтів із солідними пухлинами або гематологічними захворюваннями, які отримували ХТ, рівень тромбоцитів <100×10⁹/л був визначений як клінічно значуща тромбоцитопенія. За оцінками 3-місячна частота тромбоцитопенії в цьому дослідженні становила 13% для солідних пухлин проти 28% для гематологічного раку (J.L. Shaw, 2021). За отриманими даними, частота тромбоцитопенії у пацієнтів з гематологічним раком вища. Варто зазначити, що багато з цих пацієнтів мали тромбоцитопенію ще до початку ХТ. 

Загалом легка тромбоцитопенія не спричиняє тяжких клінічних наслідків, тоді як кількість тромбоцитів <100×10⁹/л потребує обережного призначення ХТ та променевої терапії, зменшуючи дозу та клінічний результат лікування. При вмісті тромбоцитів <50×10⁹/л хірургічні процедури часто ускладнюються кровотечею, а при <10×10⁹/л значно підвищується ризик розвитку спонтанної кровотечі (D. Kuter, 2019). Як тільки кількість тромбоцитів у дорослих становить <5×10⁹/л – спонтанна кровотеча стає основною причиною смерті (D.B. Cines, 2002).

Предиктори розвитку кровотеч

Терапевтичні та профілактичні переливання тромбоцитів створюють додатковий ризик ускладнень, пов’язаних з інфузією, і можуть мати імуносупресивний ефект (L. Schmied, 2021). Окрім того, сама по собі тромбоцитопенія викликає у пацієнта відчуття тривоги і страху кровотечі, що ще більше посилюється через діагноз рак. Загальноприйняті термінологічні критерії побічних реакцій Національного інституту раку (The National Cancer Institute’s Common Terminology Criteria for Adverse Events – CTCAE) є стандартною оцінкою можливих побічних реакцій сотень лікарських засобів, що застосовуються для лікування раку, і найширше використовуваним стандартом градації тяжкості ТІХ (J.L. Shaw, 2021). За CTCAE (версія 5.0), кількість тромбоцитів <75×10⁹/л класифікується як ступінь 1; від 75 до 50×10⁹/л – ступінь 2; від 50 до 25×10⁹/л – ступінь 3; <25×10⁹/л – ступінь 4 (H. Al-Samkari, 2021). Ризик розвитку кровотечі зростає відповідно до збільшення ступеня ТІХ.

На жаль, використання лише кількості тромбоцитів як критерію прогнозування ризику кровотечі у пацієнта онкологічного профілю є надмірним спрощенням. Функцію тромбоцитів можуть змінювати інші фактори, жарознижувальні засоби, ХТ та ниркова недостатність. Окрім того, на можливість розвитку кровотечі також впливають індивідуальні чинники пацієнта, в тому числі наявність лихоманки, інфекційного процесу, аномалії факторів згортання крові та ін. (D.J. Kuter, 2022). Саме тому прогнозування ризику для кожного пацієнта має бути персоналізоване.

Важливо також враховувати, що хоча більшість випадків тромбоцитопенії у пацієнтів з онкологічними захворюваннями спричинені мієлосупресивним або цитотоксичним впливом ХТ, у них існують й інші причини розвитку тромбоцитопенії, які включають комбіновану патологію, інфекцію, мієлофіброз, хворобу трансплантат проти хазяїна та супутні захворювання печінки. Тому наразі не існує загальноприйнятого визначення або порогового рівня для діагностики ТІХ. Загалом ТІХ діагностується, коли тромбоцитопенія стає перешкодою для продовження ХТ у повній дозі та за графіком, призводить до клінічно значущої кровотечі або унеможливлює призначення показаного антитромботичного лікування (тобто лікування онкоасоційованої венозної тромбоемболії). Згідно з сучасними даними, при діагностиці ТІХ зазвичай використовують поріг тромбоцитів від 50 до 100×10⁹/л (G.A. Soff, 2019; H. Al-Samkari, 2022). 

Не менш важливим, ніж кількість тромбоцитів, є час розвитку тромбоцитопенії. Відповідно до цього розрізняють два підтипи ТІХ: персистуюча ТІХ, що характеризується хронічною, легкою або помірною тромбоцитопенією (кількість тромбоцитів 50-100×10⁹/л), яка не зникає, незважаючи на затримку ХТ, і надирна ТІХ, що характеризується тяжчою тромбоцитопенією (кількість тромбоцитів <50×10⁹/л або навіть <20×10⁹/л) у середині циклу з відновленням рівня тромбоцитів до нормального або близького до нормального до початку наступного циклу ХТ (H. Al-Samkari, 2021).

Патофізіологія ТІХ

Не всі хіміопрепарати однаково викликають тромбоцитопенію. Розглядаючи механізм ТІХ, корисно згадати механізм утворення тромбоцитів. Тромбоцити – високоспеціалізовані без’ядерні клітини крові, що утворюються в кістковому мозку із мегакаріоцитів і потім надходять у периферичний кровообіг. Головним фізіологічним фактором росту, що регулює мегакаріоцитопоез і продукцію тромбоцитів, є тромбопоетин (ТПО). Циркулюючий ТПО внаслідок взаємодії із рецептором с-Mpl індукує проліферацію і дозрівання попередників мегакаріоцитів, інтенсивність яких залежить від концентрації ТПО. Зазначений рецептор індукує низку сигнальних шляхів, результатом чого є індукція факторів транскрипції, що зумовлює проліферацію та дозрівання мегакаріоцитів.

Зрілі мегакаріоцити виробляють тромбоцити за допомогою механізму, який все ще погано вивчений. Деякі автори припускають, що пори мембрани мегакаріоцитів відходять у синусоїду кісткового мозку, утворюючи тромбоцити (K.S. Potts, 2020). Інші автори висувають гіпотезу, що зрілі мегакаріоцити видавлюють довгі цитоплазматичні відростки через ендотеліальні клітини, і великі нитки тромбоцитарного матеріалу (протромбоцити) вивільняються в кровообіг, з часом перетворюючись на зрілі тромбоцити (K.R. Machlus, 2014). Якщо зрілий тромбоцит не використовується в системі гемостазу, він зазнає програмованої клітинної загибелі – апоптозу, яка визначається «тромбоцитарним годинником» (M.R. Dowling, 2010). Апоптозні тромбоцити очищаються системою ретикуло-ендотеліальних клітин, імовірно, в печінці; селезінка відіграє незначну роль у нормальному гомеостазі тромбоцитів (G. Berger, 1998).

Залежно від типу раку та схеми ХТ існують значні відмінності в частоті виникнення та поширеності ТІХ, це пов’язано з тим фактом, що різні хіміотерапевтичні агенти діють на різні етапи розвитку тромбоцитів (табл. 1). Алкілуючі агенти, такі як бусульфан і карбоплатин, впливають на стовбурові клітини. Циклофосфамід щадить гемопоетичні стовбурові клітини через високий рівень альдегіддегідрогенази в них, але чинить негативний вплив на більш пізні попередники мегакаріоцитів (A.E. DeZern, 2011). Бортезоміб не впливає на стовбурові клітини або дозрівання мегакаріоцитів, але інгібує критичний регулятор тромбоцитопоезу (S. Lonial, 2005). Не всі хіміопрепарати зменшують вироблення тромбоцитів; деякі з них можуть підвищувати швидкість руйнування тромбоцитів. Крім того, деякі хіміотерапевтичні агенти можуть впливати на виживання тромбоцитів. Нарешті, ХТ може посилювати кліренс тромбоцитів за рахунок імунних механізмів. Застосування флударабіну при лікуванні багатьох лімфолейкозів асоціюється з розвитком антитромбоцитарної тромбоцитопенії, опосередкованої антитілами (M. Leach, 2000). 

Сучасні аспекти ведення пацієнтів

У більшості країн світу відсутні доступні методи лікування ТІХ, які були б схвалені регуляторними органами. Рекомбінантний людський інтерлейкін-11 (опрелвекін) – препарат, схвалений Управлінням з контролю якості харчових продуктів лікарських препаратів США для лікування ТІХ – був добровільно відкликаний з ринку виробником кілька років тому. Цей препарат хоча і був ефективним у підвищенні рівня тромбоцитів, але відносно погано переносився і призводив до високого тягаря конституціональних побічних ефектів (M.I. Wilde, 1998).

Наступний етапом пошуку ефективних засобів у боротьбі з ТІХ стали тромбопоетичні препарати першого покоління, рекомбінантні людські тромбопоетини (рекомбінантний людський ТПО і пегільований рекомбінантний людський фактор росту та розвитку мегакаріоцитів), які почали розроблятися понад два десятиліття тому. Ці лікарські засоби демонстрували досить обнадійливу ефективність (S. Vadhan-Raj, 2000; C.H. Moskowitz, 2007). Однак розробка цих препаратів не принесла бажаного результату та була призупинена.

На сьогодні відсутні рекомендовані препарати для лікування ТІХ, тому підходи до ведення пацієнтів онкологічного профілю з тромбоцитопенією багато в чому залежать від основних цілей лікування. Важливо аналізувати різні рівні оцінки ризику для тих пацієнтів, у кого кінцевою метою терапії є одужання, та тих пацієнтів, хто отримує паліативну допомогу. Загалом при ТІХ доцільно насамперед оцінити основну потребу в ХТ та цілі лікування для конкретного пацієнта. Доцільно також провести клінічну оцінку ризику кровотечі у пацієнтів, особливо у випадку, якщо вони попередньо отримували антикоагулянти або інші види терапії, які можуть посилити кровотечу.

Відсутність чітких рекомендацій призвела до того, що сьогодні терапія ТІХ часто ґрунтується на зменшенні відносної інтенсивності дози хіміопрепаратів та/або відтермінуванні лікування. На жаль, у численних дослідженнях показано, що зменшення відносної інтенсивності дози знижує виживаність без прогресування та загальну виживаність пацієнтів онкологічного профілю (N. Denduluri, 2015; R.K. Hanna, 2013). При цьому у багатьох випадках персистуючої ТІХ навіть значне та багаторазове зменшення відносної інтенсивності дози не дозволяє відновити кількість тромбоцитів до прийнятного рівня. Коли це відбувається, часто необхідний перехід на небажаний режим терапії, а в деяких випадках – відміна лікування. 

ТПО як основний регулятор утворення тромбоцитів

ТПО – глікопротеїн, який вважається основним регулятором утворення тромбоцитів (K. Kaushansky, 2016). Він діє через зв’язування зі своїми рецепторами (TPO-R або c-Mpl) на багатьох гемопоетичних клітинах і чинить свій вплив на більшість стадій росту мегакаріоцитів. Механізм дії ТПО полягає у стимулюванні росту, диференціації та поділу тромбоцитарних прекурсорів (мегакаріоцитів) у кістковому мозку. ТПО також сприяє збереженню тромбоцитів у крові шляхом збільшення виживання тромбоцитів і зменшення їх фагоцитозу макрофагами. Недооціненим ефектом TПO є те, що він запобігає апоптозу ранніх і пізніх мегакаріоцитів. Це може відігравати важливу захисну роль у пацієнтів, які отримують променеве лікування та ХТ (G. Zauli, 1997). 

Умови, які спричиняють зниження рівня тромбоцитів у крові, такі як ТІХ, можуть бути пов’язані зі зниженням продукції ТПО або зі збільшеним розпадом чи зниженою виживаністю тромбоцитів. У таких випадках лікування спрямоване на збільшення рівня тромбоцитів шляхом стимуляції тромбоцитопоезу. 

Розвиток клінічно значущих молекул TПO відбувався у два етапи: ранні рекомбінантні молекули TПO та нещодавно створені агоністи рецепторів TПO (D.J. Kuter, 2014). Результати ранніх клінічних досліджень щодо застосування рекомбінантного ТПО при лікуванні багатьох тромбоцитопенічних захворювань були обнадійливими (C.H. Moskowitz, 2007; S. Vadhan-Raj, 2000). Згодом дослідження були припинені через виявлену перехресну реактивність з ендогенним ТПО, що призводило до медикаментозної тромбоцитопенії (J. Li, 2001). 

Другий етап включав розробку молекул ТПО другого покоління – агоністів рецепторів TПO, таких як роміплостим, ельтромбопаг та аватромбопаг. Ці лікарські засоби не асоціюються з імунологічними ризиками, притаманними препаратам першого покоління, оскільки відрізняються за механізмом дії. 

Вважається, що рецептор TПO існує як неактивний попередньо сформований димер із проксимальним і дистальним гемопоетичним рецепторним доменом (HRD1 і HRD2 відповідно). Після зв’язування ТПО або його аналогів з дистальним відділом HRD2 змінюється конформація рецептора й активується низка шляхів передачі сигналу, які забезпечують збільшення утворення тромбоцитів (рис.). У свою чергу агоністи рецепторів TПO зв’язуються з трансмембранною ділянкою рецептора та активують багато тих самих шляхів передачі сигналу, проте не конкурують за рецептор з ТПО, що і забезпечує відсутність ризику перехресних реакцій.

 Зараз агоністи рецепторів TПO схвалені регуляторними органами для лікування імунної тромбоцитопенії (H. Al-Samkari, 2019), апластичної анемії (D.M. Townsley, 2017), перипроцедурної тромбоцитопенії у пацієнтів з хронічними захворюваннями печінки (N.H. Afdhal, 2014; A. Nagrebetsky, 2019) та тромбоцитопенії, пов’язаної з противірусною терапією при гепатиті С. Завдяки широкій ефективності щодо багатьох причин тромбоцитопенії агоністи рецепторів TПO є багатообіцяючим методом лікування при ТІХ. Дійсно, були опубліковані численні результати клінічних досліджень ранньої фази та обсерваційних досліджень, які свідчать про ефективність та безпеку цих препаратів для лікування ТІХ у пацієнтів зі злоякісними пухлинами. Якщо проаналізувати дані попередніх досліджень, найефективнішим препаратом з погляду профілактики ТІХ у пацієнтів онкологічного профілю є пероральний низькомолекулярний агоніст рецепторів TПO ельтромбопаг.

Ельтромбопаг – перспективна молекула в лікуванні ТІХ

Ельтромбопаг – непептидний низькомолекулярний препарат з групи агоністів рецепторів TПO, який зв’язується з трансмембранним доменом рецептора ТПО на поверхні клітин-попередників тромбоцитів і забезпечує підвищення вироблення тромбоцитів у кістковому мозку та їх релізу у кровотік. Важливо відмітити, що ельтромбопаг не конкурує з ТПО за зв’язування з рецептором, оскільки зв’язується з іншим сайтом на рецепторі. Це дає йому можливість стимулювати гемопоетичні стовбурові клітини та сприяти їх диференціації у тромбоцитарні прекурсори, не конкуруючи при цьому з ендогенним ТПО (H. Al-Samkari, 2021). 

У дослідженні щодо профілактики ТІХ (NCT00102726) 183 пацієнти повторно отримували плацебо або ельтромбопаг у дозах 50; 75 або 100 мг у 2-11-й день протягом щонайменше двох 21-денних циклів ХТ. Згідно з отриманими результатами, ельтромбопаг добре переносився; первинна кінцева точка (різниця в кількості тромбоцитів від 1-го дня до надиру тромбоцитів у циклі 2) не була досягнута, але кількість тромбоцитів після надиру була вищою у групі ельтромбопагу для циклів 1 і 2, ніж у пацієнтів у групі плацебо (A. Kellum, 2010). Основні дослідження використання ельтромбопагу при ТІХ представлені в таблиці 2. 

В іншому дослідженні ІІ фази вивчали ефективність ельтромбопагу для профілактики ТІХ у пацієнтів, які отримували тільки гемцитабін (42 пацієнти) або гемцитабін з карбоплатином чи цисплатином (32 пацієнти) протягом шести циклів ХТ. Пацієнти були рандомізовані (1:2) для отримання плацебо або ельтромбопагу 100 мг/добу протягом 5 днів до і ще раз щодня протягом 5 днів після ХТ (E.S. Winer, 2017). Згідно з отриманими даними, застосування ельтромбопагу добре переносилося без підвищеного ризику тромбозу. Пацієнти, які отримували ельтромбопаг, мали дещо нижчу частоту тромбоцитопенії 3/4 ступеня (27/50 (54%) проти 16/23 (70%)) і дещо вищу кількість тромбоцитів, ніж пацієнти, котрі отримували плацебо. Зафіксовано менше випадків зниження дози хіміопрепаратів, затримки введення дози та пропущених доз через тромбоцитопенію у 2-6-му циклах (15/38 (39%)), ніж плацебо (10/19 (53%)). 

У багатьох дослідженнях було продемонстровано безпеку та хорошу переносимість ельтромбопагу у пацієнтів з онкогематологічною патологією, у тому числі й після виконання аутологічної трансплантації (D. Rivera, 2018). У нещодавно проведеному дослідженні S. Paul та співавт. (2018) оцінювали ефективність ельтромбопагу як засобу для лікування тромбоцитопенії у пацієнтів із хронічним лімфоцитарним лейкозом. Результати дослідження продемонстрували ефективність ельтромбопагу щодо підвищення рівня тромбоцитів, частота відповіді склала 82% (S. Paul, 2018).

Висновки

Ельтромбопаг – нова перспектива лікування ТІХ у пацієнтів онкологічного профілю. Механізм його дії, який відрізняється від рекомбінантного ТПО, сприяє стимуляції гемопоетичних стовбурових клітин і відновленню рівня тромбоцитів. Для підтвердження ефективності та безпечності ельтромбопагу в цій популяції пацієнтів необхідні додаткові клінічні дослідження та спостереження. Однак наразі ельтромбопаг є перспективною опцією лікування ТІХ та може бути розглянутий у режимі лікування пацієнтів з онкологічними захворюваннями. 

Література

1. Kuter D.J. Treatment of chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with non-hematologic malignancies. Haematologica.2022 June; 107 (6). https://doi.org/10.3324/haematol.2021.279512.
2. Gao A., Zhang L., Zhong D. Chemotherapy-induced thrombocytopenia: literature review. Discover Oncology. 2023; 14. https://link.springer.com/article/10.1007/s12672-023-00616-3.
3. Al-Samkari H. Thrombopoietin receptor agonists for chemotherapy-induced thrombocytopenia: a new solution for an old problem. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2022 (1): 286-295. https://doi.org/10.1182/hematology.2022000374.

Підготувала Анна Хиць

Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 3 (82) 2023 р.