Перехресно зв’язана гіалуронова кислота – (р)еволюція в менеджменті хвороби сухого ока

Стаття у форматі PDF

Хвороба сухого ока (ХСО) – це багатофакторне запальне захворювання поверхні ока (ПО). Відповідно до результатів загальносвітових епідеміологічних досліджень поширеність ХСО варіює в діапазоні 5-50% (Stapleton F. et al., 2017). Імовірність розвитку ХСО зростає з віком і є найбільшою в осіб віком понад 50 років (Vehof J. et al., 2021).

У патогенезі ХСО провідну роль відіграють дисфункція слізних залоз, автоімунні хвороби, системне запалення й інші чинники (табл.). За відсутності належного лікування можуть виникати виразки рогівки, які загрожують втратою зору (Mohamed H. B. et al., 2022).

ХСО обмежує працездатність, погіршує якість життя та підвищує витрати на охорону здоров’я (Hynneklejv L. et al., 2022), що зумовлює потребу в її своєчасному виявленні та належному лікуванні.

Першою лінією терапії ХСО та складовою частиною всіх етапів її лікування виступають штучні сльози (ШС), або сльозозамінники, які сприяють відновленню та стабілізації слізної плівки (СП) і захисту ПО (Jones L. et al., 2017). За хімічною структурою виділяють такі класи ШС, як сольові розчини; гліцерини, моно- й дисахариди; полісахариди; синтетичні полімери; желатини; біологічні рідини; ліпіди (Murube J. et al., 1998). У наш час призначаються лише деякі з цих класів.

Найчастіше застосовуваними ШС в Європі й Азії є очні краплі з гіалуроновою кислотою – ​ГК (Vogel R. et al., 2010). ГК – ​це високомолекулярний природний нетоксичний дисахаридний полімер, який реалізує в організмі низку функцій, включаючи підтримку зволоження суглобів і сухожилків, міжклітинну взаємодію (Debbasch С. et al., 2002; Silvani L. et al., 2020; Lin W. et al., 2019; Bayer I. S., 2020). ГК міститься в різних тканинах ока, включаючи водянисту вологу, трабекулярну сітку та склоподібне тіло. Високий ступінь біосумісності ГК та її унікальна здатність затримувати велику кількість молекул води зумовлюють доцільність її різнопланового використання в офтальмології (у складі штучних сліз, очних крапель, гідрогелів, інтравітреальних ін’єкцій тощо). Важливо також те, що ГК підлягає біодеградації, тому не шкодить довкіллю (Chang W. H. et al., 2021).

Перше офтальмологічне використання ГК відбулося наприкінці 1960-х рр., а застосування її в лікуванні ХСО – ​в 1982 р. (Chang W. H. et al., 2021).

ГК притаманні три основні властивості, які зумовлюють доцільність її застосування при ХСО:

1. Здатність зв’язувати/затримувати воду (до 1000 разів більше, ніж маса самої ГК) – ​зволожувати в місці використання.

2. Здатність сприяти проліферації епітеліальних клітин і загоєнню дефектів епітелію (внаслідок як механічних, так і хімічних ушкоджень), створюючи еффект регенерації (Karpecki P. M., 2018).

3. Чинити антиоксидантну та протизапальну дію (Gomes J. A.P. et al., 2004; Fallacara A. et al., 2017).

Завдяки цим властивостям ГК ефективно усуває симптоми ХСО навіть у постхірургічних пацієнтів, розриваючи хибне коло патогенезу цієї хвороби (Mencucci R. et al., 2015), і демонструє переваги в підвищенні в’язкості та стабільності СП над іншими типами ШС (Posarelli C. et al., 2019). Метааналіз 19 досліджень підтвердив перевагу очних крапель на основі ГК над штучними сльозами, які не містять цієї кислоти. (Yang Y. J. et al., 2021).

Застосування ГК покращує стабільність СП (рис. 1), зменшує випаровування води з ПО та рівень запалення ПО (Yu J. et al., 2021; Bron A. J. et al., 2017). Варто зауважити, що застосування ГК доцільне за обох типів ХСО: вододефіцитному й пов’язаному з випаровуванням (Hynneklejv L. et al., 2022).

Рис. 1. Підвищення стабільності СП за допомогою ГК

Примітки: A – тонка слізна плівка при ХСО, яка легко розривається; B – збільшення в’язкості та товщини СП після закрапування ГК.

На фармацевтичному ринку представлено різні засоби на основі ГК, дієвість яких у лікуванні ХСО є різною та залежить від концентрації, молекулярної маси, хімічних модифікацій і допоміжних речовин (Abatangelo G. et al., 2020; van Setten G. B., 2020), тому перед лікарем постає питання вибору оптимального засобу ШС.

При ХСО ключовим призначенням застосування ГК є зволоження ПО. Ефекти зволоження ГК науковці реалізують через покращення гігроскопічності молекули (скільки ГК може приєднати молекул води) та стабільність молекули (як довго молекула ГК утримує воду та існує до саморуйнування).

Препарати ГК постійно еволюціонують й відповідно до вдосконалення їх можна умовно поділити на чотири типи: 1) лінійна ГК з уламків молекули (такі вироби можуть бути різної концентрації та висококонцентрованими включно, але при розгляді під мікроскопом можна побачити лише коротенькі відрізки низької молекулярної маси); ці засоби на основі лінійної ГК недорогі у виробництві, тому вони широко представлені на фармацевтичному ринку; 2) лінійна ГК низької та середньої молекулярної маси; 3) лінійна ГК високої та надвисокої молекулярної маси (ГК з довгими ланцюгами), яка довше перебуває на поверхні ока, ніж попередні типи; 4) перехресно зв’язана ГК (пзГК), рис. 2; наприклад Окутиарз Гідро+ 0,2%, яка вдвічі важча, оскільки включає два зв’язані між собою високомолекулярні ланцюги. Така пзГК приєднує більше й утримує довше молекули води, а також є більш стійкою до саморуйнування порівно з ГК типів 1, 2, 3. Варто пам’ятати, що показник концентрації ГК не відображає молекулярної маси, тобто препарат може мати високу концентрацію низькомолекулярної ГК (Karpecki P. M., 2018).

Рис. 2. Схематичне зображення перехресно зв’язаної ГК

F. Guillaumie та співавт. (2010) продемонстрували, що вища молекулярна маса ГК за умови тієї самої концентрації забезпечує триваліше утримання засобу в СП порівняно з низькою молекулярною масою. Загалом високомолекулярна ГК забезпечує краще зчеплення з поверхнею ока та, відповідно, ефективніше зволожує. Інше порівняння препаратів ГК різної молекулярної маси виявило достовірно довший час розриву СП після застосування високомолекулярної ГК порівняно з різними (0,1 та 0,3%) концентраціями низькомолекулярної. Високомолекулярна ГК забезпечувала достовірно кращий захист рогівки, ніж низькомолекулярна (Kojima T. et al., 2020). Високомолекулярна ГК здатна запобігати апоптозу клітин рогівки, ­викликаному впливом бензалконію хлориду й ультрафіолетового випромінювання та хімічними опіками (Pauloin T. et al., 2008, 2009; Wu C. L. et al., 2013).

Інноваційною технологією в офтальмології є застосування пзГК, яка є стійкою до руйнування та протягом тривалого часу утримується на ПО, не викликаючи водночас відчуття розмитості зору (Wirostko B. et al., 2014). Оскільки 90% ГК зі звичайних очних крапель вимивається протягом години (Mochizuki H. et al., 2008), перед науковцями постало питання винайдення нового препарату модифікованої ГК, покликаного подолати низьку біодоступність топічних офтальмологічних препаратів. Серед різних підходів до модифікації молекули ГК увагу привернула процедура крослінкінгу, в ході якої між двома ланцюгами ГК утворюються зшивки (Griffith G. M. et al., 2018; Lee H. J. et al., 2018). Ці зшивки роблять молекулу вдвічі важчою, її деструкція сповільнюється, а накопичення води зростає. Водночас пзГК набуває стійкості до руйнування гіалуронідазою та в інших стресових умовах (Posarelli C. et al., 2019).

В експериментальному дослідженні з’ясувалося, що препарат пзГК достовірно пришвидшує загоєння рани рогівки порівняно з розчином звичайної ГК (Williams D. L. et al., 2017). Інше експериментальне дослідження виявило, що нанесення на рогівку пзГК забезпечує достовірно виразнішу реепітелізацію опікового ураження при визначенні на 1-й, 2-й, 4-й і 7-й день після опіку порівняно зі звичайним розчином лінійної ГК. Паралельно в групі пзГК спостерігалася нижча експресія запальних маркерів (матриксної металопротеїнази‑9 та інтерлейкіну‑1β) (Park S. K. et al., 2022). Оцінка реепітелізаційних властивостей 0,02% пзГК, проведена in vitro на клітинах рогівки людини, виявила відсутність цитотоксичності, зменшення прозапального інтерлейкіну‑8 і відновлення цілісності епітелію через 72 год після обробки пзГК (рис. 3) (Fallacara A. et al., 2017).

Рис. 3. Відновлення цілісності епітелію рогівки за допомогою ГК

Примітки: зліва – через 48 год, справа – через 72 год; CTR+ – нічим не оброблені ушкоджені клітини; S1 – клітини, оброблені ГК.

У дослідженні D. H. Wolsey та співавт. (2017) за участю пацієнтів після двобічної фоторефрактивної кератектомії з епітеліальними дефектами розміром >8 мм пзГК виявилася найефективнішим видом лікування, перевершивши бандажні контактні лінзи в поєднанні з іншими ШС: протягом 3 днів дефекти загоїлись у >83% пацієнтів групи пзГК та лише в 53,8% осіб групи бандажних контактних лінз.

У дослідженні C. Cagini та співавт. (2017) порівнювали стабільність СП після інстиляції очних крапель на основі лінійної ГК та пзГК у пацієнтів із ХСО, зумовленою синдромом Шегрена. З’ясувалося, що пзГК ефективніше впливає на стан ока, виразніше покращуючи індекс асиметрії ПО (рис. 4).

Рис. 4. Індекс асиметрії ПО в пацієнтів, які отримували лінійну ГК та пзГК

Доклінічні та клінічні дослідження демонструють численні переваги пзГК над лінійною, а саме кращі показники в’язкоеластичності й біодоступності, потужніші регенерувальні властивості та вищу стійкість до дефрагментації. Великий розмір молекули пзГК дає їй змогу утримувати більше води й довше перебувати на ПО, надійно та тривало стабілізуючи СП.

Отже, обираючи препарат ГК, слід орієнтуватися на структуру молекули (перевагу потрібно віддавати пзГК), далі – ​на молекулярну масу включеної до складу препарату ГК (висока молекулярна маса здатна забезпечити краще зволоження) та на концентрацію засобу (оптимальним показником концентрації є 0,15-0,2%, оскільки при перевищенні цих значень виникає суб’єктивне відчуття злипання очей).

Окутиарз Гідро+ («Сантен Ой», Фінляндія) є інноваційним рішенням на фармацевтичному ринку України, новим засобом із пзГК у складі і являє собою її 0,2% розчин. Окутиарз Гідро+ – ​це «професійна» пзГК, яка має потужну доказову базу переваг над звичайними лінійними формами цієї кислоти. Окутиарз Гідро+ забезпечує виражене зволоження ПО, сприяє інтенсивній регенерації ПО вже на третю добу та покращує стабільність СП. Застосування Окутиарз Гідро+ сприяє тривалішому й інтенсивнішому зволоженню порівняно з іншими препаратами ГК, а оптимальна концентрація ГК у цьому препараті не викликає відчуття склеювання очей. Окутиарз Гідро+ не містить консервантів, що покращує його переносимість і, відповідно, прихильність до лікування.

Окутиарз Гідро+ є оптимальним препаратом ГК для осіб із підвищеним зоровим навантаженням (офісні працівники, водії, геймери), в яких зменшення частоти кліпання підсилює випаровування водного шару СП; для пацієнтів, які нещодавно почали носити контактні лінзи, оскільки період адаптації нерідко супроводжується підвищеною потребою в додатковому зволоженні; для хворих у післяопераційному періоді після кераторефракційних і катарактальних втручань, оскільки застосування пзГК покращує епітелізацію ушкоджень рогівки.

Багатодозові очні краплі зазвичай містять консерванти, покликані зберегти стерильність і продовжити термін зберігання засобу. Нерідко ці консерванти є цитотоксичними та прозапальними, як-от найпоширеніший із них – ​бензалконію хлорид. У зв’язку з цим протягом останніх років виробники намагаються створювати монодозові або безконсервантні очні краплі з метою мінімізації ризику токсичних і алергічних реакцій, особливо для тих пацієнтів, які потребують частих інстиляцій (Chang W. H. et al., 2021). Для лікування всіх типів ХСО рекомендовані саме безконсервантні препарати (Gomes J. A.P. et al., 2017). Окутиарз Гідро+ не містить консервантів, що дає йому додаткові переваги над іншими ШС.

Зважаючи на виражений ефект зволоження через тривале утримання Окутиарз Гідро+ на ПО, застосування саме цього засобу має фармакоекономічну перевагу над іншими типами очних крапель з ГК.

Висновки

1. У наш час ХСО є своєрідною хворобою цивілізації, поширеність якої стрімко зростає паралельно до диджиталізації всіх сфер функціонування суспільства.

2. Першою лінією менеджменту ХСО виступають ШС, однією з провідних молекул у складі яких є ГК – природний зволожувальний засіб із протизапальними, антиоксидантними та цитопротекторними властивостями.

3. Інноваційна технологія крослінкінгу дає змогу зв’язувати між собою ланцюги високомолекулярної ГК, створюючи вдвічі важчі молекули, які більше приєднуть молекул води, складніше дефрагментуються й довше утримуються на поверхні ока.

4. Доказова база доклінічних і клінічних досліджень однозначно доводить переваги пзГК над іншими типами молекул ГК без перехресних зшивок.

5. Новим засобом з пзГК в Україні є Окутиарз Гідро+ 0,2% – ефективне і фармакоекономічно доцільне рішення для менеджменту ХСО.

Підготувала Лариса Стрільчук

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 19 (555), 2023 р