Герпесвірусна інфекція в практиці невролога з позиції доказової медицини

За матеріалами Науково-практичної фахової школи-семінару «Клінічний практикум для невролога» (19 вересня 2023 р.)

Стаття у форматі PDF

Метою Науково-практичної фахової школи-семінару «Клінічний практикум для невролога», що відбулася з онлайн трансляцією наживо в Івано-Франківській, Чернівецькій та Тернопільській областях, була підтримка безперервного професійного розвитку неврологів, психіатрів, нейрохірургів та лікарів загальної практики – ​сімейної медицини навіть у складні воєнні часи. Серед актуальних тем у межах заходу обговорювалася роль вірусів герпесу в розвитку підгострих, гострих і хронічних неврологічних станів. Про сучасне уявлення щодо герпесвірусної інфекції (ГВІ) за уражень нервової системи, зокрема про аспекти еволюції вірусів, їх діагностування та лікування, розповів асистент кафедри неврології Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького, к.мед.н. Назар Олегович Негрич.

Віруси герпесу: біологічна класифікація

Герпесвіруси (Herpesviridae) – ​родина ДНК-вмісних вірусів, які можуть ура­жати людину та тварин. Нині відомо ­близько 200 вірусів, здатних викликати захворювання людини, які розділили на вісім ­типів.

Класифікація родини герпесвірусів за біологічними властивостями може бути представлена так:

• α-Герпесвірус – ​герпесвіруси ­людини 1 та 2-го типів (ГВЛ‑1, ГВЛ‑2), які ­також є вірусами простого герпесу 1 та 2-го ­типів (ВПГ‑1, ВПГ‑2); герпес­вірус ­людини 3-го типу (ГВЛ‑3 – ​вірус вітряної віспи та оперізувального герпесу (ОГ). Вони дуже швидко поширюються, мають корот­кий цикл репродукції в кліти­нах, зумовлюють цитоліз і ­латентну інфекцію в нейронах.
• β-Герпесвіруси – ​герпесвірус ­людини 5-го типу (ГВЛ‑5, цитомегаловірус (ЦМВ) – ​збудник цитомегаловірсуної інфекції; герпесвірус людини 6-го типу (ГВЛ‑6); герпесвірус людини 7-го типу (ГВЛ‑7). Вони повільно розмножуються, спричиняють цитомегалію, мають тропність до слинних залоз, сечових шляхів, шийки матки та нирок.
• γ-Герпесвіруси – ​герпесвірус людини 4-го типу (ГВЛ‑4, вірус Епштейна – ​Барр [ВЕБ]), герпесвірус людини 8-го типу (ГВЛ‑8). Вони інфікують лімфоїдні клітини, мають тропізм до Т- і В-лімфоцитів із тривалою персистенцією в них, спричиняють лімфопроліферативні хвороби.

Епідеміологія

Як зауважив Назар Олегович, сьогодні ГВІ залишається нагальною проблемою системи охорони здоров’я. ­Герпесвірусами інфіковано 90‑95% населення (зазви­чай віруси перебувають у латентному стані, не є шкідливими).

В організмі з імунною системою, що нормально функціонує, вони цирку­люють безсимптомно та можуть мати стимулювальний вплив на імунітет ­хазяїна (аутоімунність).

За статистичними даними, ­щорічно на генітальний герпес (ГГ) хворіють близько 500 тис. осіб. Хоча насправді ця кількість є значно більшою, оскільки у багатьох хворих інфекція залишається недіагностованою внаслідок значної поши­реності субклінічних та атипових форм (Lan and Luo, 2017).

Своєю чергою, захворюваність на ОГ у різних країнах становить 0,4‑1,6 ви­падку на 1000 осіб на рік у віковій групі до 20 ­років і 4,5‑11,8 випадку – ​у старших вікових групах.

Відомо, що близько 1‑1,5% усіх ГВІ супрово­джуються захворюваннями нервової системи; із них у 14‑30% випадках тривало зберігаються залишкові явища, тоді як летальність за ураження нервової системи коливається від 5 до 70% ­залежно від клінічної форми захворювання (Baidwin et al., 2018).

Роль ГВІ у патогенезі аутоімунних та неврологічних розладів

Випадки ГВІ за імуносупресії (зі смертельним результатом) посідають друге місце (15,8%) серед вірусних захворювань, поступаючись лише випадкам інфекцій ­вірусом гепатиту (35,8%). Особливо небезпечні форми ГВІ – ​реак­тивована (в ­імуноскомпроментованих пацієнтів та за імуно­компетентного ­стану), а ­також персистувальна активна (Meydiang-Lamade et al., 2012).

ВПГ залучені до патогенезу дисемінованого енцефаломієліту, лейкоенцефалопатії, дрібновогнищевої демієлінізації, кріо­глобулінемічного васкуліту, асептичного лептоменінгіту, а також церебральної ішемії різного ступеня виразності та розвитку пухлин головного мозку.

Є теорія, згідно з якою розсіяний склероз (РС) спричиняють два віруси: перший уражає імунну систему, другий – ​нервову. У разі РС у крові та цереброспинальній рідині можуть визначатися такі представники герпесвірусів, як ВПГ (29%), ВЕБ (50%), ЦМВ (25%), ГВЛ‑6 (46,8%). ­Зокрема, у 70% хворих на РС виявляють ДНК вірусів у різних поєднаннях. ГВІ до того ж може бути залученою як у де­бюті РС, так і в його маніфестації, та ­навіть призводити до летального результату (Tejada-­Simon et al., 2003).

ГВЛ‑1 є причиною лабіального та назального герпесу. Його ускладненнями можуть бути серозний лімфоцитарний менінгіт, скроневий некротично-геморагічний енцефаліт), стовбуровий енце­фаліт тощо. Також можливі ураження ­спинного мозку (частіше – ​шийного відділу; фокальний або поперековий мієліт), периферичної нервової системи (ідіопатичний параліч ­Белла, ­хронічна невралгія трійчастого нерва, неврит 8-ї пари черепних нервів, гостра полі­радикулонейропатія).

Характерні ранні ­ускладнення: внут­рішньочерепна гіпертензія, ­вклинен­ня ­голов­ного мозку, геморагічні усклад­нення, гострий некроз сітківки, ішемічні інфаркти мозку, сер­цеві аритмії.

Відтерміновані ускладнення асоційо­вані з тяжкими захворюваннями (аутоімунні хвороби, зокрема РС, гострий дисемінований ецефаломієліт, хвороба Альцгеймера [ХА], шизофренія, паркін­сонізм, депресія, біполярний афективний розлад [БАР], ­дитяче ожи­ріння, синдром хронічної ­втоми, розлади ­спектра ­аутизму, анорексія). До інших форм вірусних уражень нале­жать герпетичний панарицій (зазвичай виникає у спорт­сменів-борців), очний герпес (кератит), неонатальний герпес, а також когнітивний дефіцит, що роз­вивається у хворих на БАР і ХА, хоча це передусім визначається ­спадковістю пацієнта. Нелікований герпетичний пана­рицій може спричинити герпетичний енце­­фаліт. ВПГ‑1 та ВПГ‑2 після первинного інфі­кування назавжди вбудовуються в геном клітини-господаря і ніколи не будуть еліміновані імунною системою. Крім того, ­вірус проникає до нервових закінчень у шкірі та переміщається по них до ядра чутливого нейрона, розташованого в ганглії, де переходить у латентну стадію. ВПГ‑1 також є одним з імовірних чинни­ків ризику розвитку ХА, оскільки вірусна ДНК локалізується у β-амілоїдних бляшках, наявність яких типова для цієї хвороби (de Paula, 2022).

ГВЛ‑3, на відміну від ГВЛ‑1, латентність якого обмежена гангліями, може бути латентним у черепних нервах, дорсальних корінцях і гангліях вегетативної нервової системи у понад 90% здорових дорослих. Інфікування ГВЛ‑3 може поши­рюватися на кровоносні судини головного мозку, зумовлюючи уні- або мульти­фокальну васкулопатію, особливо в пацієнтів з ослабленим імунітетом.

Своєю чергою, ГВЛ‑4 мають онко­генні властивості та тропізм до В- та Т-лімфоцитів. Із ними асоційовані такі захворювання, як синдром хронічної втоми, хвороба Хо­джкіна, хвороба Філатова, РС тощо. Клінічними ознаками інфікування ГВЛ‑5 є вро­джена нейроінфекція (мікроцефалія, затримка психічного розвитку, нейросенсорна приглухуватість тощо), менін­гіт, енцефаліт, ­цитомегаловірусний вас­куліт, ураження спинного мозку (мієліт, полірадикуломієлопатія), ура­ження краніальних та спинномозкових нервів (оптичний неврит, нейросенсорна приглухуватість тощо). Щодо ГВЛ‑6, то він залучений до розвитку таких захворювань, як роже­вий лишай, синдром хронічної втоми, ауто­імунний тиреоїдит, печінкова недостатність, рак, а також РС, за якого він віді­грає не тільки «пус­кову», але й активну роль у загостренні захворювання.

ГВЛ‑7 є достатньо «молодим», мало­вивченим представником родини герпес­вірусів, але за структурою геному та іншими характеристиками він подібний до ГВЛ‑6. До того ж ці два віруси ­доволі часто наявні в організмі одно­часно.

Вважається, що ГВЛ‑7 призводить до активації ГВЛ‑6 і розвитку внаслі­док ­цього різних патологічних станів (­як-от раптова екзантема, лихоманка без висипки, гарячка та фебрильні ­судоми, мононуклеозо­подібний синдром, менінгоенце­фаліт тощо). Інфекція ГВЛ‑7 може мати безсимптомний перебіг, але надалі, у разі реактивації, спричиняти у дорослих розвиток ­синдрому хронічної втоми.

В англомовній літературі ГВЛ‑8 нази­вають герпесвірусом саркоми Капоші (англ. Kaposi Sarсoma Herpes Virus); він також спричиняє первинні лімфоми, хворобу Кастлемана та множинну мієлому.

Специфічна діагностика ГВІ

Методи специфічної діагностики ГВІ поділяють на прямі (допомагають виявити віруси в біологічних рідинах і тканинах) та непрямі (реєструють специфічну імунну відповідь на інфекцію).

До прямих методів діагностики належать проста та електронна мікроскопія, полімеразно-ланцюгова реакція (ПЛР) ліквору (чутливість 98%, специфічність 94%), а також культуральний метод (чутливість 60%, специфічність 100%).

Як зауважив доповідач, такі методи діа­гностики є високо­специфічними, достовірними, однак дороговартісними.

До непрямих методів належать реак­ція зв’язування комплементу, імуно­ферментний аналіз із визначенням специфічних імуноглобулінів M та G, реакція імуно­флуоресценції, реакція латекс-­аглютинації, визначення антитіл до специфічних антигенів (чутливість та специфічність 50‑70%).

Лікування пацієнтів із ГВІ

Пан Негрич зауважив, що натепер відбулися важливі новації в лікуванні осіб із ГВІ. Загалом лікування передбачає тера­пію етіотропними (противірусними) препаратами (як-от ацикловір, валацикловір, фамциклолвір) парентерально або перорально, а також симптоматичні інтервенції.

Наприклад, у разі ускладнень, спричинених представниками α-герпесвірусів (ГВЛ‑1, ГВЛ‑2, ГВЛ‑3), які швидко поширюються, мають короткий цикл репродукції в клітинах, зумовлюють цито­ліз і латентну інфекцію в нейронах, доцільно застосовувати противірусні препарати парентерально.

Для лікування ускладнень інфекцій ГВЛ‑1 та ГВЛ‑2 (дисемінованого енцефаломієліту, церебральної ішемії різного ступеня виразності тощо) доцільно засто­совувати ацикловір внутрішньо­венно (10‑15 мг/кг) тричі на добу (що 8 годин) протягом 14‑21 дня.

Власне, гіпотеза, згідно з якою біль у пацієнтів з ОГ насамперед пояснюється запаленням і некрозом нейронів, породила припущення, що зменшення запалення завдяки прийманню кортико­стероїдів допоможе зменшити біль.

Дискусійне питання щодо ролі кортико­стероїдної терапї за ОГ було вирішено пере­важно завдяки двом масштабним проспективним клінічним дослі­дженням. ­Результати цих досліджень продемонстрували переваги кортикостероїдів у змен­шенні тривалості гострого болю, хоча ­жодне не підтвердило зниження частоти або тривалості ­постгерпетичної невралгії (ПГН) серед реципієнтів кортико­стероїдів. Своєю чергою, ПГН діагностують, коли біль зберігається >4 міс. після епізоду ГВІ.

Трициклічні антидепресанти, як-от амі­триптилін або нортриптилін у початковій дозі 10‑25 мг зі збільшенням щотижня на 25 мг (10 мг, якщо пацієнтові >65 років або має ослаблений імунітет) полегшують біль у деяких осіб. Також доцільно призначати габапентин (від 300‑900 до 3600 мг/добу; якщо в пацієнта немає порушень функції нирок).

Найчастіше нині для лікування ПГН застосовують прегабалін, який схва­лено Управлінням із контролю за якістю харчових продуктів і лікарських засобів США (FDA).

Також вгамувати больові відчуття може допомогти місцевий анестетик (наприклад, 5%-й лідокаїновий пластир). Щодо етіотропної терапії, то йдеться про проти­вірусні засоби прямої дії, а саме нуклеозиди та нуклеотиди, зазначені у світових протоколах із лікування ГВІ: ацикловір, валациколвір, фамцикловір.

Механізм дії та властивості фамцикловіру

В основі терапії ГВІ, як зазначив пан Негрич, лежить застосування аномальних нуклеозидів, представлених чималою кількістю лікарських засобів. Зазвичай за таких клінічних випадків призначають усім відомий ацикловір, випуска­ючи з поля зору інноваційні препарати, для яких продемонстровано очевидні ­пере­ваги у лікуванні ГВІ та профілактиці ­їхніх ускладнень.

Насамперед, це стосується фамцикловіру, ефективність якого було доведено результатами численних експериментальних і клінічних дослі­джень.

Фамцикловір схвалений FDА для лікування інфекцій, зумовлених ВПГ і вірусом вітряної віспи. ­Трансформація фамцикловіру в активний мета­боліт (пенцикловір) відбувається внаслідок фосфорилювання вірусоспецифічним ферментом тимідинкіназою. У процесі копіювання вірусної ДНК псевдонуклеозиди вбудовуються в дочірні вірусні ДНК, що призводить до втрати їхньої життєдіяльності.

 Оскільки фосфорилювання препаратів залежить від вірусної тимідинкінази і відбувається лише в інфікованих вірусом клітинах, синтез ДНК самої клітини при цьому не порушується (Werner et al., 2017).

Спорідненість вірусної тимідинкінази до фамцикловіру приблизно в 100 ­разів є вищою, ніж до ацикловіру. Це сприяє швидкому підвищенню внутрішньоклітинної концентрації кінцевого мета­боліту, забезпечуючи швидкий противірусний ефект (Андронова, 2018).

Уже за дві години контакту з інфікованими клітинами фамцикловір пригнічує синтез ДНК вірусу ВПГ‑1 >90%. Пригнічення синтезу ДНК ВПГ‑1 на тлі застосування ацикловіру за аналогічний період становить близько 50%. Така особливість фамцикловіру є важливою для раннього впливу на ГВІ. Рівень абсолютної біодоступності фамцикловіру достовірно вищий, ніж інших ациклічних аналогів гуанозину – ​ацикловіру та валацикла­віру. Крім того, фамцикловір повільніше виводиться з клітини, що спричиняє триваліший противірусний ефект. За даними експериментальних дослі­джень, у клітинах, інфікованих ВПГ‑1 та ВПГ‑2, період напіввиведення фамцикловіру становить 10 та 20 годин відповідно, тоді як ацикловіру – ​0,7 та 1 годину відповідно (Modi et al., 2008).

Доповідач акцентував увагу також на інших відмінностях фамцикловіру від таких діючих речовин, як ацикловір і вала­цикловір. Зокрема, на тлі збільшення кількості штамів герпесвірусів, резистентних до циклічних ­нуклеозидів, резис­тентність до фамцикловіру, що ­являє собою від­носно нову молекулу, є міні­мальною.

Фамцикловір у лікуванні та профілактиці постгерпетичної невралгії

Вагомою перевагою ­фамцикловіру є його здатність накопичуватися до висо­ких концентрацій у шваннівських клітинах. Це позитивно позначається на результатах лікування ОГ, оскільки основні патогенетичні процеси при цьому захворюванні пов’язані з поширенням вірусу нервовими волокнами та периневральними просторами, що супрово­джується розвитком низки ускладнень з боку нервової системи (як-от гангліоніти, неврити, ПГН тощо). Зменшити ризик розвитку ПГН і тяжкість больових відчуттів можна якомога швидшим призначенням системної терапї препаратами аномальних нуклеозидів (Gilden et al., 2005).

За даними клінічних дослі­джень, фамциклолвір (250 мг) тричі на добу протягом 7 днів має таку саму ефективність для загоєння шкірного висипу, як і ацикловір (800 мг) 5 разів на добу впродовж того ­самого часу (Holten, 2006).

У хворих із найвищим ризиком тривалого болю (зокрема, пацієнти віком >50 років) біль у період гострої фази зникав у пів­тора раза швидше, ніж при застосуванні ацикловіру.

Призначення фам­цикловіру дає можливість значно зменшити добову та курсову дози препарату порівняно з ацикловіром (курсова доза фамцикло­віру становить 5,25 г, ацикловіру – ​28,0 г), що особливо актуально для пацієнтів ­похилого віку.

Терапія є найефективнішою в разі застосування фамцикловіру протягом перших 48‑72 годин від моменту появи шкірного висипу. Приймання фамцикловіру пер­орально в дозах 500 або 750 мг на добу протягом 7 днів допомагає скоро­тити тривалість ПГН, яка вважається найтяжчим ускладненням ГВІ. Наприклад, у пацієнтів віком >50 років (які найчастіше схильні до розвитку ПГН), час одужання скорочувався у 2,6 раза порівняно з групою приймання плацебо (Yeh et al., 2022).

Важливим питанням, на думку спі­кера, є можливість профілактики роз­витку ПГН у пацієнтів з ОГ. За результатами мета­аналізу даних контрольованих рандомі­зованих дослі­джень, присвячених вивченню впливу противірусних препаратів на стан пацієнтів із ПГН (n=1147), тера­пія ацикловіром не була ефективнішою щодо зниження захворюваності на ПГН протягом першого ­місяця, ніж ­приймання плацебо чи інші види лікування. Тоді як учасники, які отри­мували фамцикловір або валацикловір, значно частіше уни­кали роз­витку ПГН порівняно з тими, хто приймав ацикловір (Yeh et al., 2022).

Віростат: етіотропна терапія першого ряду згідно зі світовими рекомендаціями

На українському фармацевтичному ­ринку фамцикловір представлений препаратом Віростат (виробник АТ «Київ­ський вітамінний завод») із високою біодоступністю та ефективністю, який добре переноситься пацієнтами та щодо якого накопичено авто­ритетну доказову базу. ­Віростат випускають у дозуванні 250 і 500 мг.

Для ліку­вання ОГ вказаний препарат призначають по 500 мг тричі на добу протягом 7 днів; у разі ОГ та з ослабленим імунітетом – ​у тому самому дозуванні про­тягом 10 днів, особам із ГГ – ​по 250 мг тричі на добу протягом 5 днів за ­перших ознак та по 125 мг на добу впродовж 5 днів у разі рецидивів. Пацієнтам з ослаб­леним імунітетом у разі рецидивів ГГ препарат призначають по 500 мг двічі на добу протя­гом 7 днів.

Підсумовуючи, Назар Олегович заува­жив, що таблетований фамцикловір нині є «золо­тим стандартом» лікування ГВІ ­завдяки:

• Швидкій дії та значно вищій біо­доступності, ніж у інших препаратів.
• Тривалій дії, зумовленій більшою стабільністю всередині клітини.
• Доведеній ефективності та безпеці при лікуванні ГВІ (внесений до світових протоколів щодо лікування ВПГ та ОГ; ефективний для лікування та профілактики ПГН).
• Авторитетній доказовій базі (чотири метааналізи та 89 дослі­джень).
• Кращому комплаєнсу (менше приймань на добу, незалежно від їди).
• Мінімальній резистентності вірусів щодо препарату.
• Наявності вітчизняного засобу ­Віростат із підтвер­дженою біоеквівалент­ністю.

Підготувала Олександра Демецька

Тематичний номер «Неврологія. Психіатрія. Психотерапія» № 4 (67) 2023 р.