Тривожні розлади: погляд клінічного фармаколога

У сучасному світі люди щодня мають справу з величезною кількістю стресових ситуацій. Стрес – ​неспецифічна реакція організму у відповідь на стресовий фактор / небезпеку [1]. Сьогодення – ​вкрай стресовий час; ми постійно відчуваємо ті чи інші стресові ситуації, але в частки людей стресова подія трансформується і прогресує у тривожні розлади; іноді достатньо щонайменшого стресового епізоду, щоб зумовити розвиток тривожних розладів. Деякі люди, які перманентно перебувають у поточній стресовій ситуації, котрі зазнають один стрес за іншим, зберігають достатньо адекватне емоційне реагування, тобто адекватна емоційна реакція не перетворюється на тривожні розлади.

Поширеність тривожних розладів має виражену тенденцію до зростання через зовнішні стресорні події, що зберігатиметься ще тривалий час.

Згідно з опублікованими даними Всесвітньої організації охорони здоров’я, за перший рік пандемії COVID‑19 поширеність тривожних розладів і депресії у світі зросла на 25% [2].

Тривога – ​переживання емоційного дискомфорту, пов’язане з очікуванням негараздів, передчуттям небезпеки, яка загрожує. Може бути відновлена навіть за відсутності стресового чинника.

Прояви тривоги [3]:

•  вегетативні;
•  поведінкові;
•  емоційні;
•  когнітивні;
•  порушення сну.

Тривога характеризується не лише розвитком астенії та когнітивних розладів, а й соматичними ускладненнями [4]. Стійка індукція симпатоадреналової відповіді спричиняє збільшення ризику розвитку серцево-судинної патології, а також ускладнює перебіг уже наявних захворювань [5]. Своєю чергою, соматичні прояви можуть тільки посилювати тривогу, що зумовлює утворення хибного кола.

За даними Американської асоціації щодо тривоги та депресії (ADAA), в США тривожні розлади мають ≈40 млн людей (18%). Це найпоширеніша група психічних захворювань у країні. Водночас лише 36,9% людей із тривожним розладом отримують належне лікування [6].

Слід зауважити, що тривога не лише знижує якість життя, заважає якісно виконувати свої обов’язки, а й руйнує організм, адже будь-які функціональні розлади запускають низку універсальних патологічних процесів, оксидативний стрес, нейрозапалення тощо, а також неминуче зумовлюють органічне ураження [7].

Медикаментозна терапія невротичних розладів

Ефектами медикаментозної терапії невротичних розладів є:

•  анксіолітичний – ​зменшення тривоги / страху;
•  седативний – ​купіювання психомоторного збудження;
•  транквілізувальний (заспокійливий) – ​анксіолітичний + седативний;
•  снодійний – ​потенціювання сну та його підтримка.

Анксіолітики (від латинської anxietas – ​тривожний стан, страх; від грецької lytikos – ​здатний розчиняти, послабити), або транквілізатори (від латинської tranquillo – ​заспокоювати) – ​психотропні засоби, які зменшують вираженість або пригнічують тривогу, страх, занепокоєння, емоційне напруження [8].

Існує декілька класифікацій лікарських засобів, що належать до групи анксіолітиків (рис., табл. 1).

Рис. Класифікація анксіолітиків
 

Виокремлюють «денні» анксіолитики, які відрізняються тим, що не проявляють вираженої снодійної та міорелаксантної дії: темгіколурил, гідазепам, медазепам, бензоклідин, триметозин, етилметилгідроксипіридину сукцинат.

→ Клінічна класифікація транквілізаторів

1. Із седативною дією:

Нетривалої дії (Т _1/22-10 год)

Лоразепам

Оксазепам

Алпразолам

Тривалої дії (Т _1/220-60 год)

Феназепам

Діазепам

Нітразепам

2. Зі стимулювальним ефектом:

Тофізопам

Бромантан

3. З переважною протисудомною дією:

Клоназепам

→ Фармакологічні ефекти анксіолітиків [8]:

•  анксіолітичний;
•  седативний (похідні бензодіазепіну, крім гідазепаму, медазепаму);
•  снодійний (помірний) (алпразолам, діазепам, лоразепам, оксазепам, феназепам);
•  міорелаксантний (алпразолам, діазепам, лоразепам, оксазепам, феназепам);
•  протисудомний (похідні бензодіазепіну);
•  вегетостабілізувальний (медазепам, оксазепам);
•  психостимулювальний (тофізопам, «денні» транквілізатори тощо).

Механізми дії анксіолітиків

Механізми дії анксіолітиків остаточно не розкриті. Проте реалізація їхніх ефектів відбувається за рахунок зменшення збудливості підкіркових ділянок головного мозку (лімбічна система, таламус, гіпоталамус), відповідальних за здійснення емоційних реакцій, гальмування взаємодії цих структур із корою головного мозку, а також пригнічення полісинаптичних спінальних рефлексів [9].

Основа хімічної структури бензодіазепінів містить бензольне кільце, з’єднане із семи­членним гетероциклічним кільцем, що містить два атоми азоту (діазепін) у позиціях 1 і 4. Усі використовувані в клініці похідні бензодіазепіну мають також друге бензольне кільце, приєднане до вуглецю в позиції 5. Для прояву активності суттєвою є наявність галогену чи нітрогрупи в 7 положенні. Деякі сполуки групи бензодіазепінів містять у молекулі залишок 1,5-бензодіазепіну або 2,3-бензодіазепіну [10].

Бензодіазепіни зв’язуються з бензодіазепіновими рецепторами в комплексі рецепторів гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК).

ГАМК є основним гальмівним нейромедіатором у центральній нервовій системі (ЦНС) [11]. Баланс між гальмівною ГАМК-ергічною, гальмівною гліцинергічною та збудливою глутаматергічною системами тонко налаштований, щоб установити загальний стан збудження ЦНС. ГАМК взаємодіє з гетерорецептором ГАМК, членом нікотиноїдної надродини, який алостерично пов’язаний з мембранними рецепторами бензодіазепінів і деяких інших агоністів, утворюючи пентамерний хлоридний іонний канал, вентильований ГАМК [12]. Взаємодія постсинаптичного ГАМК-рецептора з ГАМК змінює конформацію ГАМК-рецептора, відкриваючи хлоридний канал і пропускаючи до цитозолю більше негативних зарядів, що гіперполяризує (і знижує збудливість) нейрони, які регулюють пильність, емоції, пізнання, м’язову напругу [13].

Бензодіазепіновий рецептор складається з двох α, двох β і однієї γ субодиниць, алостерично пов’язаних із рецептором ГАМК. Бензодіазепіни зв’язуються з позаклітинною ділянкою на інтерфейсі α/γ; у трансмембранній ділянці інтерфейсу β/α є низькоафінний сайт зв’язування бензодіазепінів [12]. Захоплення бензодіазепінового рецептора бензодіазепіном не впливає на хлоридний іонний канал безпосередньо, але змінює конформацію ГАМК-рецептора, підвищуючи його спорідненість до ГАМК, що спричиняє більше надходження хлоридних іонів і більшу гіперполяризацію нейронів у розрахунку на молекулу ГАМК [14].

Описано три основні підтипи бензодіазепінових рецепторів [15]. Рецептори бензодіазепіну‑1 розташовані по всій ЦНС, зокрема в ретикулярній активувальній системі, мозочку та корі головного мозку, опосередковуючи сон і протитривожні ефекти. Бензодіазепінові рецептори-2, розташовані в корі головного мозку, гіпокампі, смугастому тілі, спинному мозку та на пірамідних нейронах, опосередковують анксіоліз, м’язову релаксацію, пригнічення ЦНС, седативний ефект, психомоторні порушення, а також сприяють протисудомній дії. Рецептор бензодіазепіну‑3, також відомий як білок-транслокатор (TSPO), має структуру та функцію, відмінну від центральних (тобто бензодіазепінових 1 і 2) рецепторів, тому іноді його називають периферичним бензодіазепіновим рецептором або PBR. PBR знаходяться на гліальних та інших клітинах мозку, а також по всьому тілу; вони можуть опосередковувати когнітивні побічні ефекти, фізичну залежність, толерантність та синдром відміни [15]. Неселективні агоністи (наприклад, бензодіазепіни) діють на всі бензодіазепінові рецептори, підвищуючи спорідненість до ГАМК-рецепторів, збільшуючи частоту відкривання хлорних каналів і гіперполяризуючи всі нейрони з бензодіазепіновими рецепторами [8].

Фармакокінетика бензодіазепінів

Бензодіазепіни (табл. 2) після перорального прийому повністю всмоктуються і досягають максимальної концентрації у крові протягом 30 хв – ​2 год [16]. Внутрішньом’язова абсорбція бензодіазепінів, окрім лоразепаму, відбувається повільніше, ніж при пероральному застосуванні. За внутрішньовенного введення початок дії сильнодіючих бензодіазепінів, як-от діазепам, майже миттєвий.

Метаболізм бензодіазепінів варіює. Мік­росомальне окислення в печінці – ​активні метаболіти (диметилдіазепам – ​Т _1/2 ≈ 100 год) та утворення неактивних глюкуронідів. Оксазепам і лоразепам кон’югуються безпосередньо шляхом глюкуронізації до водорозчинної форми, виводяться без проміжних метаболітів [17]. Більшість інших бензодіазепінів окислюються за допомогою цитохрому P450 (CYP) 3A4 та 2C19, часто до активних метаболітів [18, 19], які можуть згодом гідроксилюватися до іншого активного метаболіту. Так, діазепам і хлордіазепоксид окислюються до десметилдіазепаму, період напіввиведення якого складає 120 год і котрий гідроксилюється до оксазепаму. Ці продукти згодом зазнають глюкуронізації до водорозчинних неактивних метаболітів [20].

Усі бензодіазепіни є ліпофільними (проникають через плаценту та до молока матері), але ступінь розчинності в ліпідах у різних препаратів значно відрізняється. Бензодіазепіни та їхні активні метаболіти на 70-99% зв’язуються з білками, причому ступінь зв’язування пропорційний їхній ліпідній розчинності.

Бензодіазепіни розподіляються у 2 компартментах, що включає швидку фазу розподілу в центральному компартменті, за якою настає фаза перерозподілу в жирову тканину, що зрештою визначає тривалість ефекту [21].

Особливо слід звернути увагу на те, що деякі фармакокінетичні параметри бензодіазепінів залежать від віку:

► у пацієнтів літнього віку може підвищуватися об’єм розподілу;

► у хворих літнього віку та дітей може бути подовжений період напіввиведення.

Клінічні ефекти бензодіазепінів:

•  швидка дія при гострій тривозі немає рівних;
•  широкий спектр терапевтичної активності;
•  низька летальність у разі передозування;
•  незначна небажана взаємодія з психотропними та соматотропними препаратами.

Побічні ефекти

Встановлено, що до найпоширеніших небажаних ефектів бензодіазепінів належать: седативний; уповільнення швидкості реакції; погіршення пам’яті та психомоторних функцій [12]. Особливо слід підкреслити, що в людей літнього віку бензодіазепіни можуть спричиняти падіння, непритомність та переломи через уповільнення часу реакції, порушення рівноваги і ходи, а також погіршення зору. Падіння частіше трапляються на тлі терапії бензодіазепінами протягом тривалого часу, препаратів тривалої дії та у високих дозах [8].

Існує величезна розбіжність між рекомендаціями, згідно з якими зазвичай надається порада щодо нетривалого застосування в найнижчих можливих дозах для лікування сильної тривоги чи безсоння, а також реальністю загальної практики, де, як відомо, значній кількості пацієнтів призначають ці препарати на довготривалій основі, у високих дозах і за менш серйозними показаннями.

Рекомендація обмежити застосування бензодіазепінів нетривалим терміном (наприклад, <2-4 тиж) значною мірою ґрунтується на питаннях толерантності та залежності [12]. Толерантність – ​це фізіологічна реакція, за якої для досягнення ідентичного початкового клінічного ефекту при тривалому застосуванні необхідна вища доза (порівняно із початковою). Отже, застосування понад нетривалий термін часто зумовлює ескалацію дози лише для того, щоб підтримувати той самий ефект, який був досягнутий за нижчої початкової дози [23]. Швидкість розвитку толерантності варіює у різних пацієнтів, але, безумовно, може виникнути вже через 3-4 тиж лікування. Залежність можна розглядати у фізіологічному та психологічному сенсі. Фізіологічна залежність – ​це переживання симптомів абстиненції за припинення прийому препарату. Симптоми варіюються від відносно незначних (головний біль, тремор або пітливість) до дуже серйозних і потенційно небезпечних для життя (судоми, психоз тощо) [12]. При психологічній залежності пацієнти все частіше потребують прийому препарату, щоб впоратися з життєвими подіями.

Серед небажаних явищ транквілізаторів реєструються такі: сухість у роті, артеріальна гіпотонія, тахікардія, мідріаз, закреп, нудота, алергічні реакції тощо [25].

У разі передозування транквілізаторами виникають рухове та психічне збудження, гнів, розлади сну, марення, судоми (особливо бенактизин, гідроксизин).

Інші негативні наслідки тривалого вживання включають погіршення якості сну, денну сонливість, зниження швидкості реакції, підвищений ризик нещасних випадків, ­загострення наявної депресії або початок нової депресії. Усі ці симптоми найчастіше поступово минають протягом 6-12 міс після припинення прийому препаратів [26].

Слід звернути увагу на те, що транквілізатори не можна призначати амбулаторно людям тих професій, котрі потребують швидкої реакції.

На тлі терапії можлива парадоксальна реакція збудження, безсоння.

При передозуванні реєструються симптоми гострого отруєння.

Запобіжні заходи

•  Не рекомендується проводити монотерапію бензодіазепінами за поєднання тривоги з депресією (можливі суїцидальні спроби) через можливість розвитку парадоксальних реакцій.
•  Неприпустиме вживання алкогольних напоїв.
•  Не варто застосовувати водіям транспортних засобів і людям, діяльність яких пов’язана з підвищеною концентрацією уваги.
•  Застосування в дітей віком <14 років допустиме лише в чітко обґрунтованих випадках; тривалість лікування має бути мінімальною.
•  За прийому бензодіазепінів, наприклад діазепаму (навіть у терапевтичних дозах), можливий розвиток звикання, формування фізичної та психічної залежності.
•  Відміну діазепаму необхідно проводити поступово шляхом зниження дози, щоб знизити ризик синдрому відміни та синдрому рикошету.
•  Слід ураховувати, що тривога чи напруження, пов’язані з повсякденним стресом, зазвичай не потребує лікування анксіолітиками.

Анксіолітики в терапії тривожних розладів

•  Забезпечують найшвидший ефект, що важливо для початку терапії.
•  Класичні анксіолітики (бензодіазепіни) мають найширший потенціал (знижують активність мигдалини, ефективні за будь-якого типу тривожних розладів).

Але:

•  асоційовані зі значною кількістю побічної дії (звикання, загальмованість, погіршення когнітивних функцій тощо);
•  є обмеження щодо літніх осіб (кардіоваскулярні побічні ефекти, провокація когнітивних розладів і падінь);
•  потребують постійного контролю та спеціалізованого спостереження (табл. 3).

Передозування бензодіазепінами

Симптоматика: атаксія, втрата свідомості, гіпотензія, пригнічення дихання, гіпотермія.

Клінічний ефект агоністів бензодіазепінових рецепторів може бути заблокований антагоністом бензодіазепінових рецепторів флумазенілом, який займає рецептор, без впливу на його активність, блокуючи в такий спосіб дію агоністів, часткових / інверсних агоністів, щоб змінити їхні ефекти [12].

Початкова доза флумазенілу становить до 2 мг в/в; за рецидиву – ​0,1-0,4 мг/год.

При швидкому введенні спостерігаються небажані реакції: збудження, тахікардія; за епілепсії – ​судоми; в бензодіазепінових наркоманів – ​абстиненція.

Препарати інших хімічних груп

Група препаратів, які не мають бензодіазепінової структури (оскільки в них відсутнє діазепінове кільце), називаються небензодіазепіновими препаратами.

Механізм дії небензодіазепінових транквілізаторів:

•  гальмування серотонінергічної передачі в головному мозку (буспірон);
•  центральна холінолітична дія (бенактизин);
•  холінолітична й антигістамінна дії (гідроксизин);
•  помірний транквілізувальний ефект без міорелаксувальної, протисудомної дії (здебільшого не зумовлюють синдрому відміни, виникнення залежності).

Особливості фармакодинаміки небензодіазепінових анксіолітиків

Буспірон

Селективний частковий агоніст серотонінових рецепторів підтипу 1А (5-НТ 1А). Зменшує синтез і вивільнення серотоніну, активність серотонінергічних нейронів, у т. ч. у дорсальному ядрі шва. Селективна блокада пре- та постсинаптичних дофамінових рецепторів, збільшення швидкості збудження дофамінових нейронів середнього мозку [27]. На відміну від класичних анксіолітиків не має протиепілептичного, седативного, снодійного, міорелаксувального ефектів. Не спричиняє розвитку медикаментозної залежності та синдрому відміни [22]. Показання: лікування та корекція тривожних розладів, змішаний стан тривоги та депресії, лікування резистентної депресії (посилення терапії). Ефект розвивається повільно (через 2-4 тиж). Не слід поєднувати з інгібіторами МАО через ризик виникнення гіпертонічного кризу.

Гідроксизин

Блокує центральні Н₁- і М-холінорецептори, пригнічує активність субкортикальних зон. Має виражений седативний і помірний анксіолітичний ефект (ефективність схожа на таку бензодіазепінів) [28]. Стимулює когнітивні здібності, покращує увагу та пам’ять. Розслаб­лює гладку мускулатуру, чинить аналгетичну, протиблювальну, бронходилатувальну дії. Знижує шлункову секрецію, знімає свербіж при шкірних захворюваннях [8]. Не зумовлює залежності. Показання: неврози, алкоголізм, атопічний дерматит (зменшує зуд), премедикація (стоматологія) тощо. Протипоказання: вагітність, лактація, гостра порфірія, аденома простати.

Етифоксин

Похідне бензоксазину, має анксіолітичну активність, меншою мірою чинить седативну дію. Вибірково впливає на хлорні канали супрамолекулярного ГАМК-бензодіазепін-хлор-іонофор рецепторного комплексу, інгібуючи ГАМК-ергічну передачу. Не спричиняє звикання та синдрому відміни [29].

Темгіколурил (тетраметилтетраазабіциклооктандіон)

Темгіколурил діє на активність структур, які входять до лімбіко-ретикулярного комплексу, зокрема на емоціогенні зони гіпоталамуса, а також чинить дію на всі 4 основні нейромедіаторні системи – ​ГАМК, холін-, серотонін- та адренергічну, сприяючи їхній збалансованості й інтеграції, але не чинить периферичної адреноблокувальної дії [22]. Усуває або послаблює занепокоєння, тривогу, страх, внутрішнє емоційне напруження і дратівливість. Заспокійливий ефект не супроводжується міорелаксацією та порушенням координації рухів. Не знижує розумової та рухової активності, тому темгіколурил можна застосовувати протягом робочого дня або навчання. Не створює піднесеного настрою, відчуття ейфорії. Снодійного ефекту не має, але посилює дію снодійних засобів, нормалізує перебіг сну в разі його порушень [30]. Темгіколурил полегшує нікотинову абстиненцію. Крім заспокійливої, чинить ноотропну дію. Покращує когнітивні функції, увагу та розумову працездатність, не стимулюючи симптоматику продуктивних психопатологічних розладів (марення, патологічну емоційну активність).

Фенібут (амінофенілмасляна кислота)

Препарат зменшує напруженість, занепокоєння, страх; покращує сон; подовжує прихований період ністагму (швидкі, ритмічні рухи очних яблук) та вкорочує тривалість і вираженість ністагму [22]. Фенібут зменшує також прояв і симптоми астенії (фізичне, психічне безсилля, загальна слабкість), у т. ч. головний біль, відчуття тяжкості в голові, порушення сну, дратівливість, емоційну лабільність (нестійкість) [31]. Фенібут підвищує розумову працездатність. Під впливом лікарського засобу покращуються увага, пам’ять, швидкість і точність реакції. У пацієнтів з астенією та емоційною лабільністю фенібут покращує самопочуття, підвищує зацікавленість й ініціативу, мотивацію діяльності, не спричиняючи непотрібного заспокійливого ефекту чи збудження.

Етилметилгідроксипіридину сукцинат

Етилметилгідроксипіридину сукцинат належить до класу 3-оксипіридинів; є інгібітором вільнорадикальних процесів, мембранопротектором, який має антигіпоксичну, стреспротекторну, ноотропну, протиепілептичну й анксіолітичну дію [22]. Інгібує перекисне окиснення ліпідів, підвищує активність супероксиддисмутази, а також співвідношення ліпід – ​білок, покращує структуру і функцію мембрани клітин. Етилметилгідроксипіридину сукцинат модулює активність мембранозв’язаних ферментів (кальційнезалежної фосфодіестерази, аденілат­циклази, ацетилхолінестерази), рецепторних комплексів (бензодіазепінового, ГАМК, ацетил­холінового), що посилює їхню здатність зв’язуватися з лігандами, сприяє збереженню структурно-функціональної організації біомембран, транспорту нейромедіаторів і поліпшенню синаптичної передачі. Підвищує уміст у головному мозку дофаміну, спричиняє посилення компенсаторної активації аеробного гліколізу, зниження ступеня пригнічення окисних процесів у циклі Кребса в умовах гіпоксії зі збільшенням умісту аденозинтрифосфату, креатинфосфату, активацію енергосинтезувальних функцій мітохондрій.

Загальні правила фармакотерапії невротичних розладів

Під час обрання лікарського засобу слід проходити його повний курс в адекватному дозуванні та тривалості лікування.

Неадекватне дозування і нетривалий курс лікування – ​основні причини неефективності лікування антидепресантами в хворих із правильно встановленим діагнозом.

Слід за можливості дотримуватися простої схеми прийому препаратів (як для поліпшення прихильності терапії, так і для зниження ризику токсичних взаємодій).

Дозу препарату слід обирати так, щоб на кожній стадії вона була мінімальною та ефективною.

У пацієнтів літнього віку лікування слід розпочинати з низьких доз. Зміни дозування мають бути менш частими, оскільки для досягнення стабільної концентрації препарату потрібно більше часу.

Динамічне спостереження за хворим передбачає оцінку ефективності лікування, виявлення, корекцію побічних ефектів і клінічно значущих наслідків стресових подій, супутніх соматичних, а також психічних порушень, моніторинг лабораторних показників і за потреби зміну схеми терапії.

Отже, тривожні розлади часто зустрічаються в загальній практиці, що може зумовити значний вплив на якість життя та функціональні порушення. Найприйнятнішими методами лікування першої лінії (як легкої тривоги, так і безсоння) є консультування, когнітивно-поведінкова терапія, гігієна сну та стратегії самодопомоги. Для лікування короткочасної легкої тривоги можна розглянути можливість призначення небензодіазепінових анксіолітиків. Застосування бензодіазепінів може бути розглянуто лише в дуже незначній кількості випадків, у найнижчій ефективній дозі для короткочасного полегшення (щонайбільше 2-4 тиж) сильної тривоги чи панічного розладу (зазвичай у гострій кризовій ситуації). Особливу увагу слід звернути на необхідність пояснити пацієнтові строки лікування анксіолітиками, чому необхідна обмежена тривалість лікування, а також обговорити ризики, пов’язані з їхнім застосуванням.

Список літератури знаходиться в редакції.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 3 (564), 2024