Статины в лечении кардиоваскулярной патологии

На весенней терапевтической конференции в г. Виннице, которую ежегодно проводит кафедра пропедевтики внутренней медицины Винницкого национального медицинского университета им. Н.И. Пирогова, традиционно большое внимание было уделено диагностике и лечению патологии сердечно-сосудистой системы, в первую очередь артериальной гипертензии (АГ) и ишемической болезни сердца (ИБС).

Одному из важнейших компонентов базисной терапии кардиоваскулярной патологии – статинам – был посвящен доклад ведущего научного сотрудника отдела некоронарогенных заболеваний миокарда Национального научного центра «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» АМН Украины, доктора медицинских наук Елены Геннадьевны Несукай.

– Несмотря на все более широкое применение интервенционных методов лечения кардиоваскулярной патологии (аортокоронарное шунтирование, стентирование и др.), которые улучшают качество жизни при ИБС, инфаркте миокарда (ИМ), остром коронарном синдроме (ОКС), многие пациенты, перенесшие реваскуляризационные вмешательства, нередко возвращаются к кардиологу с вновь возникшими жалобами. Сохранение или возникновение стенокардии после реваскуляризации показано также в многочисленных клинических исследованиях – BARI, CABRI, RITA, EAST и др. Почему так происходит?

Возможно, в какой-то мере это связано с техническими причинами (неполная реваскуляризация, недостаточность трансплантата и др.), однако наиболее весомым является тот факт, что, проводя реваскуляризацию, врачи не останавливают прогрессирование атеросклероза, и образование бляшек продолжается в интактных ранее коронарных сосудах.

Кроме того, важно понимать, что определенное влияние на риск развития ИБС и ИМ имеет количество факторов риска у пациента. В исследовании PROCAM было установлено, что риск развития ИМ значительно выше у лиц с комбинацией факторов риска (АГ, дислипидемией, сахарным диабетом (СД), чем у пациентов с наличием только одного из них. Это исследование также показало, что в отношении риска ИМ дислипидемия является наиболее значимым фактором.

Для получения возможности влиять на патологический процесс (в данном случае на атеросклероз и образование бляшек) необходимо иметь представление о механизмах его развития. Согласно современному определению под атеросклерозом понимают прогрессирующее многофакторное воспалительное заболевание, возникающее вследствие накопления атерогенных липопротеидов в артериальной стенке и являющееся следствием взаимодействия всех факторов риска (курения, дислипидемии, АГ и др.) с генетическими, молекулярными или наследственными факторами.

Механизм образования атеросклеротической бляшки сегодня представляют таким образом: повреждение эпителия ® образование молекул клеточной адгезии ® адгезия моноцитов и Т-лимфоцитов на поверхности клеток эндотелия ® миграция в субэндотелиальный слой ® захват макрофагами окисленных ЛПНП ® образование пенистых клеток, богатых липидами, ® образование липидного пятна, липидной полоски и, наконец, – атеросклеротической бляшки. На этапе образования липидного пятна еще возможно обратное развитие патологического процесса или же его приостановление.

Прогностически неблагоприятным фактором в отношении развития сердечно-сосудистых событий является так называемая нестабильная – склонная к разрыву – бляшка. Для нее характерны богатое липидами атероматозное ядро; тонкое фиброзное покрытие, инфильтрированное макрофагами и лимфоцитами; уменьшение количества гладкомышечных клеток; значительное ремоделирование артериальной стенки; неоваскуляризация. В случае значительного истончения фиброзного покрытия оно может разрываться с кровоизлиянием из микрососудов бляшки.

Таким образом, чтобы стабилизировать бляшку и сократить риск развития сердечно-сосудистого события, необходимо укрепить фиброзное покрытие и уменьшить липидное ядро бляшки. Удачное решение этой задачи во многом зависит от назначения статинов.

Так, стабилизации атеросклеротической бляшки способствуют такие их эффекты:

– противовоспалительный;

– антиоксидантный;

– антитромботический;

– улучшение функции эндотелия;

– подавление активности и пролиферации макрофагов;

– подавление ангиогенеза.

Применение статинов в качестве средств первичной и вторичной профилактики ИБС и ИМ имеет серьезную доказательную базу как у лиц с высокими показателями холестеринемии (4S, WOSCOPS), так и со средними и низкими (PROVE-IT, CARE, IDEAL, HPS и др.).

Важно осознавать, что терапевтический эффект статинов не наступает в кратчайшие сроки. Однако уже через несколько месяцев их применения отмечается улучшение функции эндотелия, стабилизация атеросклеротической бляшки, уменьшение выраженности ишемии. Через год терапии в клинических исследованиях наблюдается начало расхождения кривых выживания. Через 2 года наряду со стабилизацией имеющихся атеросклеротических бляшек констатируют уменьшение образования новых атером. Через 4 года и более отмечается достоверное снижение кардиальной и общей смертности, риска серьезных кардиоваскулярных событий – развития сердечной недостаточности, инсульта, потребности в реваскуляризации и др.

Следует отметить, что для всех статинов характерен классовый эффект – коррекция липидного спектра крови (снижение уровня холестерина ЛПНП, повышение уровня липопротеидов высокой плотности – ЛПВП). Однако отдельные представители этого класса лекарственных средств отличаются как имеющейся доказательной базой их эффективности и безопасности, так и различной активностью и фармакокинетическими характеристиками.

Симвастатин – ингибитор ГМГ-КоА редуктазы первого поколения – относится к статинам с наибольшей доказательной базой их применения. Еще в 1994 г. в скандинавском исследовании 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), в котором участвовали 4444 пациента с ИБС (стабильная стенокардия и/или ИМ в анамнезе) с повышенным уровнем холестерина ЛПНП, было показано, что применение симвастатина в дозе 10-40 мг/сут в течение 5,4 года достоверно снизило общую смертность на 30%, коронарную смертность – на 42%, сердечно-сосудистую смертность – на 30%, частоту ОКС – на 34%. Субанализ результатов исследования 4S показал, что симвастатин эффективен как у лиц без нарушений углеводного обмена, так и у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе и СД.

В исследовании IDEAL (Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowering), в которое были включены 8888 больных, перенесших ИМ, проводили сравнение эффективности высокой дозы аторвастатина (начальная доза 80 мг со снижением до 40 мг, когда уровень ЛПНП опускался ниже 1,04 ммоль/л) со стандартной дозой симвастатина (20 мг, с повышением до 40 мг при уровне холестерина >4,9 ммоль/л). Достоверных различий по влиянию на первичную конечную точку (комбинацию случаев коронарной смерти, нефатального ИМ и реанимированной остановки сердца) на фоне этих схем терапии выявлено не было.

В масштабном рандомизированном клиническом исследовании HPS по изучению статинов приняли участие более 20 тыс. пациентов с ИБС, атеросклеротическим поражением периферических артерий или СД и низкими или средними уровнями холестерина ЛПНП. Было показано, что применение симвастатина в дозе 40 мг/сут у лиц высокого риска на 12% снижает общую смертность, почти на 25% – риск развития фатального и нефатального ИМ, фатального и нефатального инсульта, потребность в проведении коронарных и некоронарных реваскуляризационных вмешательств. Анализ смертности пациентов с СД в исследовании HPS также показал значительное снижение риска развития серьезных сердечно-сосудистых событий в этой подгруппе больных. Результаты HPS стали обоснованием применения симвастатина у пациентов высокого кардиоваскулярного риска с низким или нормальным уровнем холестерина.

Известно, что назначение статинов способствует более благоприятному прогнозу у больных с АГ, в том числе с нормальными или низкими показателями холестерина и ЛПНП. Так, в исследовании ASCOT лечение пациентов с АГ статинами обеспечивало снижение риска нефатального ИМ и коронарной смерти на 36%, стабильной стенокардии – на 41%, фатального и нефатального инсульта – на 27%.

Согласно рекомендациям Европейского общества артериальной гипертензии (ESH) и Европейского общества кардиологов (ESC), пациентам с АГ без других сердечно-сосудистых заболеваний и/или СД при наличии высокого сердечно-сосудистого риска необходимо назначать статины даже при нормальном уровне холестерина.

Целевые уровни холестерина и ЛПНП несколько отличаются для общей популяции и лиц с высоким кардиоваскулярным риском. В первом случае целевыми являются значения общего холестерина в сыворотке крови <5 ммоль/л, холестерина ЛПНП – <3 ммоль/л; во втором – <4,5 и 2,5 ммоль/л соответственно. Целевой уровень для триглицеридов и холестерина ЛПВП не установлен. Однако показано, что сердечно-сосудистый риск повышается, если уровень триглицеридов превышает 1,7 ммоль/л, а холестерина ЛПВП составляет <1,2 ммоль/л.

Одним из преимуществ симвастатина перед другими препаратами этого класса является отсутствие влияния приема пищи на его биодоступность. Установлено, что прием пищи снижает биодоступность правастатина, флувастатина, аторвастатина и повышает этот показатель у ловастатина (M. Igel et al., 2001).

Стоит также отметить высокий профиль безопасности симвастатина и его хорошую переносимость. Так, в исследовании HPS частота отмены этого препарата в связи с развитием побочных эффектов была сопоставима с плацебо (4,8 и 5,1% соответственно).

На украинском фармацевтическом рынке с недавнего времени представлен симвастатин компании Berlin-Chemie Menarini (Германия) – препарат Вабадин. Назначая его пациентам с кардиоваскулярной патологией, мы можем достичь снижения риска смерти, в том числе коронарной, риска развития ИМ, инсульта и острых нарушений мозгового кровообращения, а также снижения потребности в проведении реваскуляризации миокарда (аортокоронарного шунтирования, чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики).

В завершение хочется напомнить, что уменьшение сердечно-сосудистого риска зависит от исходного риска (по шкале SCORE) и выраженности снижения уровня холестерина ЛПНП и не связано с исходным уровнем холестерина. Пациенты с подтвержденной ИБС должны принимать статины постоянно, несмотря на уровень холестерина и ЛПНП. Статины также необходимо назначать всем пациентам с высоким риском мозгового инсульта независимо от исходного уровня холестерина и наличия ИБС.

Подготовила Наталья Мищенко