Сиднонимины в лечении сердечно-сосудистой патологии: потенциальные возможности Диласидома

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) в Украине традиционно занимает одну из ведущих позиций в общей структуре кардиоваскулярной патологии не только благодаря широкой распространенности (более 18 тыс. случаев на 100 тыс. населения), но и по причине большого процента осложнений. Наиболее тяжелые проявления и последствия этой патологии (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, внезапная коронарная смерть и сердечная недостаточность) обусловливают высокую актуальность и социальную значимость данной проблемы.
Приоритетными направлениями в лечении ИБС являются модификация образа жизни, фармакологические и хирургические формы вмешательств [10]. Однако доля эндоваскулярных и хирургических методов лечения в нашей стране незначительна, поэтому особое внимание уделяется совершенствованию медикаментозных методов лечения [9].

Какие цели преследует терапия стенокардии?
Главными целями лечения стенокардии являются улучшение прогноза (профилактика инфаркта миокарда, смерти и увеличение продолжительности жизни) и повышение качества жизни пациента (уменьшение ишемии, снижение выраженности и частоты симптомов заболевания). Хотя лечение стенокардии кардинально не влияет на смертность и другие конечные точки болезни (которые хорошо поддаются комплексной вторичной профилактике), для больного стенокардией болевые приступы, нередко постоянно угнетающие его, становятся самой актуальной проблемой.
Влияние на прогноз при стабильной стенокардии на сегодня доказано для аспирина, бета-блокаторов (для постинфарктных пациентов), ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (периндоприл, рамиприл). Однако проблемой при медикаментозном лечении ИБС является недостаточная приверженность пациентов избранной терапии и отсутствие готовности к последовательному изменению образа жизни. При медикаментозном лечении необходимы надлежащий регулярный контакт врача с больным, информирование больного о сущности заболевания и пользе назначаемых препаратов. Врач, пытающийся повлиять на прогноз жизни больных с помощью медикаментозной терапии, должен быть уверен, что предписываемые им лекарственные средства действительно принимаются больным, причем в соответствующих дозах и по рекомендуемой схеме лечения [4, 12].
С целью влияния на течение стабильной стенокардии, уменьшения ишемии и устранения симптомов заболевания назначаются бета-блокаторы, антагонисты кальция, органические нитраты (или сиднонимины), ингибиторы If-каналов, активаторы калиевых каналов и другие лекарственные средства.
Несмотря на значительные достижения в области кардиологии за последние несколько десятилетий, влияние на течение стенокардии остается серьезной терапевтической проблемой.
Так, по данным недавно проведенного в Украине исследования ЭСКУЛАП, приступы стенокардии напряжения (более 4 в неделю) сохранялись у 60% пациентов, которые принимали традиционную терапию [8]. Следует отметить, что не все из этих больных использовали рекомендуемые дозы назначенных препаратов, и еще существует резерв для повышения эффективности антиангинальной терапии.

Какие препараты рекомендованы для лечения стенокардии?
β-Адреноблокаторы применяют в лечении больных ИБС на протяжении более сорока лет. Они являются препаратами первого выбора для лечения стенокардии, особенно у больных, перенесших инфаркт миокарда, так как они оказывают быстрый антиангинальный эффект и к тому же приводят к уменьшению смертности и частоты повторного инфаркта при длительном применении.
Антиангинальный эффект β-адреноблокаторов проявляется путем снижения потребности миокарда в кислороде за счет урежения частоты сердечных сокращений, снижения АД и сократительной способности миокарда. Увеличивается доставка к миокарду кислорода в силу усиления коллатерального кровотока, перераспределения его в пользу ишемизированных слоев миокарда – субэндокарда. Кроме того, β-адреноблокаторы обладают антиаритмическим и антиагрегационным действием, снижают накопления кальция в ишемизированных кардиомиоцитах. При отсутствии прямых противопоказаний, β-блокаторы назначают всем больным ИБС, особенно после инфаркта миокарда, с целью улучшения отдаленного прогноза.
Антагонисты кальция (кроме нифедипина) не влияют на частоту летальности при классической стенокардии, но уменьшают частоту приступов, потребность в нитратах и повышают переносимость физических нагрузок. Антагонисты кальция блокируют кальциевые каналы, нарушают проникновение Са²⁺ в миофибриллы: расширяют коро-нарные артерии, устраняют коронароспазм, снижают потребность миокарда в кислороде и посленагрузку.
В последнем варианте рекомендаций Европейского общества кардиологов отмечается, что нитраты остаются терапией первой линии для лечения больных острым инфарктом миокарда, если у них есть приступы стенокардии [23].
Препараты нитроглицерина используются в кардиологической практике более 100 лет. Наиболее широкое распространение получил глицерина тринитрат, известный так же как нитроглицерин (НГ), который впервые был синтезирован в 1846 г. итальянским химиком А. Sobrero. В 1940 г. начал применяться изосорбида динитрат (ИД), в 60-е – изосорбида мононитрат (ИМН). В 70-е появился новый класс антиангинальных препаратов – сиднонимины.
Раньше, когда широко употреблялся термин «нитраты», недоумение вызывало место сиднониминов в классификации лекарств. Действительно, не являясь нитратами по химическому строению, они оказывали сходный эффект. И только недавно, в 1998 году, Нобелевская премия в области медицины и физиологии была вручена трем ученым из разных стран – Furchgott, Murad, Ignarro “за их вклад в изучении оксида азота, как сигнальной молекулы сердечно-сосудистой системы”. Это позволило объяснить механизм действия нитратов и сиднониминов. Было показано, что молекула оксида азота является тем самым таинственным эндотелий-релаксирующим фактором, вызывающим расширение сосудов (рис. 1).

Механизм действия нитровазодилататоров
После описания механизма действия нитроглицерина появилось новое название группы антиангинальных препаратов – донаторы NO группы.
Донаторы NO группы, нитровазодилататоры (НВД), или нитраты, – группа препаратов, обладающих вазодилатирующими свойствами, довольно значительно различающихся между собой по химической структуре. Их объединяет механизм действия: в результате сложных химических превращений все НВД превращаются в окись азота (NO), вещество, являющееся аналогом так называемого эндотелиального релаксирующего фактора. NO активирует гуанилатциклазу, в результате чего образуется циклический гуанозинмонофосфат, который и обладает способностью расширять гладкомышечные клетки сосудов [1]. К НВД относятся органические нитраты, а также сиднонимины (диласидом).

Фармакологическое действие нитровазодилататоров
Основное фармакологическое действие НВД является следствием производимой ими вазодилатации (в первую очередь сосудов венозного русла). Это приводит к депонированию крови в венах и снижению так называемой преднагрузки на сердце. Этот эффект называют также "бескровным кровопусканием". Снижение преднагрузки на сердце приводит к уменьшению конечно-диастолического давления в левом желудочке и снижению потребности миокарда в кислороде. Именно этим и объясняется наличие у НВД антиишемического и антиангинального действия у больных с ИБС. Определенную роль в этом процессе играет и прямое вазодилатирующее влияние НВД на коронарные артерии. Вазодилатирующее действие НВД объясняет их эффективность у больных с застойной сердечной недостаточностью.

Каким больным показано назначение нитровазодилататоров?
Отсутствие ишемии миокарда и приступов стенокардии, как ее проявлений, делает применение НВД бесполезным. По этой же причине бесполезно назначать препараты больным с подозрением на наличие ИБС или с факторами риска ИБС (что, к сожалению, нередко встречается в практической деятельности). В первую очередь – нитровазодилататоры используются для купирования приступов стенокардии. Большинство больных прибегают к помощи нитратов в случаях, когда боль не проходит при остановке во время ходьбы, физическом напряжении и является достаточно интенсивной. В этих случаях прием нитроглицерина за 2-3 мин буквально освобождает человека от гнетущего чувства обреченности и страха.
Клинические исследования показывают, что между различными препаратами из группы НВД могут наблюдаться весьма значительные различия в эффективности. Это является следствием ряда причин.
Во-первых, биодоступность (т.е. полнота попадания препарата в организм) различных препаратов НВД и различных лекарственных форм значительно отличается.
Во-вторых, эффект НВД зависит не только (и, может быть, не столько) от величины концентрации препарата в крови, но и от скорости ее изменения. Так, лекарственные формы НВД, дающие резкий подъем концентрации препарата в крови (например, таблетки НГ для приема под язык и аэрозоли НГ и ИД), по выраженности эффекта существенно превосходят лекарственные формы, дающие постепенный подъем концентрации препарата в крови (классический пример – так называемые трансдермальные лекарственные формы нитратов).
В-третьих, механизм образования NO при применении разных НВД различен. Так, для образования NO при использовании ИД, ИМН и НГ требуется наличие так называемых сульфгидрильных групп (SH-групп). При регулярном приеме органических нитратов запасы SH-групп истощаются, вследствие чего их фармакологическое действие может ослабевать. Это является одним из механизмов (но далеко не единственным) развития привыкания к нитратам. Для образования NO при применении сиднониминов наличие SH-групп не требуется, поэтому развитие толерантности к этим препаратам может быть выражено не столь сильно, как к органическим нитратам.

Почему необходима альтернатива нитратам?
Любой практикующий врач не понаслышке знает о высокой эффективности препаратов этой группы при стенокардии. В то же время нитраты нередко вызывают различные побочные эффекты – головную боль (иногда – непереносимую), тошноту, гиперемию лица, артериальную гипотензию, сердцебиение; при регулярном приеме возможно развитие толерантности к нитратам [11, 22].
Степень развития привыкания к нитратам в значительной мере варьирует у разных больных. Так, показано, что при регулярном назначении обычных таблеток ИД по 10–20 мг 4 раза в день в течение 1 мес полная потеря эффекта наступает у 10–15% больных стабильной стенокардией напряжения (развитие полного привыкания). У 60–70% больных эффект препарата существенно ухудшается, но остается клинически значимым (развитие частичного привыкания). У 10–15% больных эффект препарата остается неизменным (отсутствие привыкания) [5].
Кроме того, установлено, что применение нитратов показано далеко не всем больным ишемической болезнью сердца. Согласно результатам исследований ISIS–4 и GISSI–3, применение нитратов у пациентов с инфарктом миокарда не приводит к улучшению их прогноза [14, 15]. Более того, менее представительные, но более длительные исследования MSMI и MDPIT продемонстрировали, что длительный прием нитратов после инфаркта миокарда приводит к существенному ухудшению прогноза у этих больных [23] .
В последние годы появилось еще одно обстоятельство, затрудняющее применение органических нитратов у мужчин, страдающих ИБС: они несовместимы с приемом ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ-5), к которым относятся силденафил, тадалафил и варденафил, применяемые при часто сочетающейся с ИБС эректильной дисфункции [6].

Какие препараты могут заменять нитраты?
В качестве серьезной альтернативы нитратам могут рассматриваться, пожалуй, только препараты из группы сиднониминов, первым и типичным представителем которых является молсидомин (Диласидом). Не являясь нитратом по химическому строению, молсидомин (Диласидом) оказывает схожее с ними действие, поскольку способен отщеплять молекулу оксида азота – NO.
При попадании в организм молсидомин метаболизируется в печени, превращаясь в активное производное – SIN–1. Последний, попадая в кровь, активируется (SIN–1A) и от него отщепляется NO–группа, воздействующая на процесс активации гуанилатциклазы (ГТФ). В результате ГТФ превращается в цГМФ, что приводит к расслаблению клеток мышечной оболочки сосудов и вазодилатации (рис. 2).

В чем состоит отличие сиднониминов от нитратов?
В отличие от нитратов, при введении которых развивается толерантность, связанная с окислением сульфгидрильных групп нитратных рецепторов и снижением образования цГМФ внутри клетки, действие активных метаболитов молсидомина на гладкомышечные клетки не уменьшается в зависимости от времени экспозиции, так как они стимулируют гуанилатциклазу прямо, а нитраты опосредуют свое действие через S-нитрозотиол с участием сульфгидрильных групп и цистеина (рис. 3) [11, 22].
Гемодинамические эффекты SIN–1 включают уменьшение систолического и конечного диастолического давления в левом желудочке, ударного объема, среднего артериального давления и системного сосудистого сопротивления, увеличение частоты сердечных сокращений и диастолического коронарного кровотока [12]. Кроме того, SIN–1 ингибирует внутрикоронарную агрегацию тромбоцитов in vitro [13] и при внутрикоронарном введении [19], а также способствует высвобождению простациклина, также препятствующего тромбообразованию [21]. В то же время прием молсидомина внутрь в дозе 8 мг 3 раза в сутки значимо не влиял на реологию крови у пациентов с ИБС [24].
Самостоятельная активность SIN–1С – метаболита, в который превращается SIN–1A после отщепления NO–группы, в настоящее время изучается. Возможно, что метаболит молсидомина SIN–1C обладает иммуномодулирующими свойствами, что может благоприятно влиять на течение иммунных процессов в очаге некроза при инфаркте миокарда [2].

Какова фармакокинетика Диласидома?
После приема внутрь Диласидом абсорбируется практически полностью из ЖКТ. Биодоступность составляет 60-70%. Остальные 30-40% метаболизируются в печени. Диласидом превращается в печени в фармакологически активное соединение SIN-1, из которого неэнзимным путем образуется весьма нестойкое вещество SIN-IA, непосредственно выделяющее NO и разлагающееся в крови и тканях до фармаколо-гически неактивного SIN-1С. Образуется и ряд других метаболитов. Минимальная действующая концентрация Диласидома (молсидомина) в плазме крови - 3-5 нг/мл. Действующее вещество не связывается с циркулирующими белками. Диласидом в виде метаболитов выводится почками (90%) и через кишечник (9%). Период полувыведения Диласидом составляет 0,85-2,35 ч. В пожилом возрасте, при печеночной и сердечной недостаточности эффект первого прохождения препарата через печень уменьшается, а период полувыведения увеличивается [20]. Действие Диласидома начинается примерно в течение первых 20 мин после приема, максимальный эффект достигается через 30-60 мин, длительность действия составляет от 4 до 6 ч. Основные фармакокинетические свойства диласидома (молсидомина) представлены в таблице 1.
С учетом того, что препарат начинает действовать только после прохождения через печень, оптимальным путем введения является прием внутрь. В литературе есть данные о применении инфузионных форм сиднониминов (молсидомина и линсидомина), однако в широкой клинической практике они не применяются [17].

Какие основные фармакологические эффекты молсидомина?
1. Периферическая вазодилатация преимущественно венозного сосудистого русла. В результате, снижается уровень преднагрузки на сердце, объемные параметры левого желудочка, давление в легочных сосудах и полостях сердца, лимитируется повышение давления в легочных артериях при проведении пробы с физической нагрузкой. Происходит разгрузка малого круга кровообращения, улучшается коронарное кровоснабжение в субэндокардиальных слоях миокарда, снижаются внутримиокардиальное напряжение и потребление сердцем кислорода.
• По мнению ряда исследователей [16], молсидомин обладает так же артериодилатирующим эффектом, который проявляется при применении высоких доз препарата, а по некоторым данным - и обычных доз. Это приводит к снижению АД, общего сосудистого сопротивления, приросту ударного и сердечного индексов (рис. 4).
2. Антиагрегантный эффект, который реализуется благодаря способности метаболита молсидомина SIN-1:
• проникать в тромбоциты и тормозить активность фосфолипазы на мембране клетки;
• препятствовать потоку кальция внутрь тромбоцита, ингибировать образование тромбоксана и фиксацию фибриногена на поверхности тромбоцитов [13,18].
3. Антиаритмический эффект – в результате:
• увеличения синтеза простагландина I 2 (простациклина), обладающего мощной сосудорасширяющей активностью;
• уменьшения биосинтеза тромбоксана А2 , который наряду с вазоконстрикторным действием на резистивные сосуды обладает способностью повышать электрическую нестабильность миокарда и вызывать фибрилляцию желудочков [24].

Есть ли доказательная база у сиднониминов?
Окончание XX века и начало нынешнего связано с широким внедрением в кардиологии позиций доказательной медицины. Сиднониминовые препараты не изучались в «мега-трайлах» - и в этом одна из причин их «непопулярности». Однако, в подтверждение потенциала этих лекарств, можно все-таки привести данные ряда исследований.

Какова эффективность применения молсидомина у больных ИБС?
Клиническая эффективность молсидомина при ишемической болезни сердца оценена в ряде клинических исследований. В многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании длительного приема молсидомина (8 мг 3 раза вдень) у больных ИБС отмечалось снижение частоты приступов стенокардии на 93%, дозы потребления нитратов на 83%, при этом не наблюдалось развитие толерантности к препарату. [17].
Весьма эффективным оказалось применение молсидомина у больных с рефрактерными к терапии формами стенокардии, особенно при развитии толерантности к нитратам. При одновременном применении с ?-блокаторами Молсидомин улучшал результаты лечения больных со стабильной стенокардией. В 1997 г. опубликованы данные рандомизированного мультицентрового исследования, где в параллельных группах изучалась эффективность 72-часовой инфузии линсидомина и изосорбида динитрата у пациентов с нестабильной стенокардией III B класса по Браунвальду [21]. Все пациенты получали базовую терапию аспирином и бета-адреноблокаторами. Изучались летальность, частота рецидивирования стенокардии, количество эпизодов депрессии сегмента ST и частота развития желудочковых нарушений ритма. Ни по одному из исследуемых параметров не было выявлено значимой разницы между исследуемыми группами (рис. 5).
Таким образом, была подтверждена гипотеза о том, что инфузия линсидомина не менее эффективна, чем инфузия изосорбида динитрата при лечении нестабильной стенокардии.
Получены также данные о возможности применения молсидомина (диласидома) в качестве средства для лечения ранней постинфарктной стенокардии [1]. В основную группу были включены пациенты с Q- и не-Q-инфарктом миокарда, с сохраняющейся или возникшей на 3–5-е сутки стенокардией. В качестве контрольной рассматривалась группа пациентов с Q- и не-Q-инфарктом миокарда, получавших изосорбида-5-мононитрат. К 14-м суткам зафиксирован положительный эффект от проводимой терапии у пациентов как основной, так и контрольной групп.
Головная боль отмечалась чаще в группе пациентов, получавших изосорбид-5-мононитрат (8 случаев) против 3 случаев в группе пациентов, получавших молсидомин.
Полученные данные свидетельствуют о возможности применения молсидомина (диласидома) в качестве средства для лечения ранней постинфарктной стенокардии.
В ряде экспериментальных работ показано, что молсидомин предотвращает развитие коронарного тромбоза и уменьшает размеры зоны инфаркта [3, 20].
Кроме того, отмечено усиление ингибирующего влияния ацетилсалициловой кислоты на функции тромбоцитов при одновременном назначении с молсидомином [19].
В 1997 г. во Франции было проведено исследование ACCORD, в котором изучалось влияние сиднониминов на просвет коронарных артерий и прогноз у больных, перенесших баллонную транслюминальную ангиопластику [16].
В ходе исследования было показано, что линcидомин и молсидомин в большей степени увеличивают просвет коронарных артерий, уменьшают частоту рестенозов по сравнению с дилтиаземом, но не влияют на прогноз жизни коронарных больных.

Какова эффективность применения молсидомина у больных с СН?
Как и нитратные препараты, сиднонимины могут использоваться у больных сердечной недостаточностью. По мнению ряда исследователей, молсидомин обладает также артериодилатирующим эффектом, который проявляется при применении высоких доз препарата, а по некоторым данным и обычных доз [12].
A. Spring и соавт. изучали динамику изменения фракции выброса у пациентов с сердечной недостаточностью [7]. На фоне базовой терапии (иАПФ, диуретики, сердечные гликозиды) ФВ составляла 33,8%. Через 3 мес после добавления к терапии молсидомина (6 мг/сут) ФВ значимо увеличилась (44,8%).
Применение препарата у больных с хронической сердечной недостаточностью IIA-IIБ стадии вызывает снижение венозного тонуса (на 28%), центрального венозного давления, диастолического наполнения левого желудочка, что позволяет добиться улучшения насосной функции сердца и клинического состояния у 76% больных без прямого влияния препарата на сократимость [3].
Проводилось исследование, в котором оценивалось гемодинамическое действие молсидомина в сравнении с изосорбидом динитратом у больных ИБС, осложненной хронической сердечной недостаточностью I-II функционального класса по NYHA. Изменения центральной и периферической гемодинамики при терапии молсидомином были более выражены, чем на фоне применения нитросорбида, что сочеталось с достоверным уменьшением клинических проявлений ХСН [21].

При каких еще состояниях эффективно применение молсидомина?
У пациентов с неспецифическим аортоартериитом и легочной гипертензией ингаляция оксида азота эффективно снижала давление в легочной артерии и легочное сосудистое сопротивление [16]. Молсидомин (в отличие от нифедипина) в дозе 4 мг оказывал такой же эффект, на длительное время снижая одышку, улучшая гемодинамические параметры и увеличивая толерантность к нагрузке.
У больных декомпенсированными пороками сердца молсидомин способствовал снижению давления в легочной артерии, конечного диастолического объема, повышению толерантности к физической нагрузке [1].
Сравнение влияния 24-часовой инфузии молсидомина и изосорбида 5-мононитрата на уровень давления в легочной артерии показало, что молсидомин в большей степени снижает давление в легочной артерии [2].
В ряде исследований показано, что применение молсидомина у больных хроническим обструктивным бронхитом приводит к снижению систолического давления в легочной артерии, объемных показателей правого сердца, улучшению функции внешнего дыхания, отсутствию ухудшения оксигенации крови [17].
Действие препарата проявляется как при умеренной, так и при тяжелой стадии легочной гипертензии. В последнее время появились данные о возможности применения молсидомина при лечении первичной легочной гипертензии у новорожденных.
Еще одним показанием для применения молсидомина может быть цирроз печени с портальной гипертензией. Опубликованы результаты экспериментального исследования на крысах, в ходе которого было показано, что молсидомин эффективнее, чем пропранолол, снижает давление в воротной вене у экспериментальных животных, а комбинация этих препаратов имеет полный аддитивный эффект [2].
Одним из основных факторов, лимитирующих эффективность лечения ИБС, особенно в Украине, является стоимость лечения. Учитывая оптимальное соотношение эффективности и цены, а так же доступность препарата для всех категорий больных, которым он нужен, Диласидом (производства компании
“Польфа АО”, Польша ) необходимо рекомендовать для широкого использования в Украине.
Таким образом, Диласидом (молсидомин) является приемлемой альтернативой органическим нитратам в лечении ИБС, сердечной недостаточности, особенно в случае непереносимости нитратов, а так же развития к ним толерантности. Кроме того, перспективным является применение Диласидома у больных хронической легочной патологией, циррозом печени.

Литература
1. Верткин А.Л., Тополянский А.В. Молсидомин - новые перспективы. Русский медицинский журнал. 2004; том 12, № 5.
2. Карпов Ю.А., Сорокин Е.В. Стабильная ишемическая болезнь сердца: стратегия и тактика лечения. - 2-е изд., перераб. и доп. - М., Реафарм, 2003. - 256 с.
3. Мазур Н.А. Результаты клинических испытаний различных лекарственных форм молсидомина. 1998; 12, 24.
4. Марцевич С.Ю. Рефрактерность к антиангинальным препаратам и развитие толерантности к ним у больных ишемической болезнью сердца. Способы выявления. Клиническая значимость. Возможность предупреждения. Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М. 1994.
5. Марцевич С.Ю. Дебюты ишемической болезни сердца: стратегия диагностики и лечения. Кардиоваскул. тер. и профилак. 2002; 1: 76–83.
6. Марцевич С.Ю., Егоров В.А.. Козырева М.П., Кутишенко Н.П. Поиск оптимальных схем назначения нитратов: рандомизированное сравнение эффективности и переносимости двух лекарственных форм – обычных таблеток изосорбида динитрата и изосорбид-5-мононитрата пролонгированного действия у больных стабильной стенокардией напряжения. Кардиоваскул. тер. и профилак. 2003; 2: 53–7.
7. Марцевич С.Ю. Роль нитратов в современной терапии сердечно-сосудистых заболеваний. Консилиум медикум. 2004; т. 6, N 5.
8. Пархоменко А.Н. Миокардиальная цитопротекция в лечении пациентов со стенокардией: вчера, сегодня, завтра. Здоров’я України, 2009, №10, с. 26.
9. Стан здоров’я народу України у зв’язку із хворобами системи кровообігу та можливі шляхи його покращення. Аналітично-статистичний посібник для лікарів-кардіологів, ревматологів, терапевтів загальної практики / Під ред. В.М.Коваленка. -Київ, 2004. – 124 с.
10. ACC/AHA/ACP-ACIM Guidelines for the management of patients with chronic stable angina. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Amer Coll Cardiol 2007; 41: 159–68.
11. Agvald P, Adding LC, Gustafsson LE, Persson MG. Nitric oxide generation, tachyphylaxis and cross–tachyphylaxis from nitrovasodilators in vivo. Eur J Pharmacol. 1999. 1999; 385(2–3):137–45.
12. Arkonac BM, Kersten JR, Wynsen JC, Nijhawan N, Warltier DC. Differential hemodynamic effects of the nitric oxide donor pirsidomine in comparison to SIN–1, nitroprusside, and nitroglycerin. Pharmacology. 1996; 52:92–100.
13. Darius H, Ahland B, Rucker W, Klaus W, Peskar BA, Schror K. The effects of molsidomine and its metabolite SIN–1 on coronary vessel tone, platelet aggregation, and eicosanoid formation in vitro: Inhibition of 12–HPETE biosynthesis. J Cardiovasc Pharmacol. 1984; 6:115–121.
14. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico. GISSI-3: effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together on 6-week mortality and ventricular function after acute myocardial infarction. Lancet 1994; 343: 1115–22.
15. ISIS-4 (Fourth International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. ISIS-4: a randomized factorial trial assessing early oral captopril, oral mononitrate, and intravenous magnesium sulphate in 58050 patients with suspected acute myocardial infarction. Lancet 1995; 345: 669–85.
16. Lablanche J.- M. 1997 ACCORD
17. Lee S.–D., Kim D.–S., Shim T.–S., Lim C.–M., Koh Y., Kim W.–S., Kim W.–D. Nitric Oxide and Molsidomine in the Management of Pulmonary Hypertension in Takayasu’s Arteritis. Chest, 2001; 119(1): 302 – 307.
18. Messin R, Karpov Y, Baikova N, Bruhwyler J, Monseu MJ, Guns C, Geczy J. Short– and long–term effects of molsidomine retard and molsidomine nonretard on exercise capacity and clinical status in patients with stable angina: a multicenter randomized double–blind crossover placebo–controlled trial. J Cardiovasc Pharmacol. 1998; 31(2):271–6.
19. Ovize M, Lorgeril M, Cathignol D, Delaye J, Renaud S. Inhibition of coronary artery thrombosis by SIN–1, a donor of nitric oxide. J Cardiovasc Pharmacol. 1990; 16:641–645.
20. Rosenkranz B, Winkelmann BR, Parnham MJ. Clinical pharmacokinetics of molsidomine. Clin Pharmacokinet. 1996; 30(5):372–84.
21. Salvemini D, Currie MG, Mollace V. Nitric oxide–mediated cyclooxygenase activation: A key event in the antiplatelet effects of nitrovasodilators. J Clin Invest. 1996; 97:2562–2568.
22. Schror K, Forster S, Woditsch I. On–line measurement of nitric oxide release from organic nitrates in the intact coronary circulation. Naunyn–Schmiedeberg’s Arch Pharmacol. 1991, 344:240–246.
23. de Werf FV, Ardissino D, Betriu A et al. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. Eur Heart J 2003; 24: 28–66.
24. Wohrle J, Nusser T, Hoffmeister A, Kestler HA, Grebe OC, Hoher M, Hombach V, Koenig W, Kochs M. [Effect of molsidomine on rheological parameters and the incidence of cardiovascular events]. Dtsch Med Wochenschr. 2003; 128(24):1333–7.