Подводные камни терапии нестероидными противовоспалительными препаратами Взгляд клинического фармаколога

Вторая половина XX столетия ознаменовалась значимым событием в фармакологии и клинической ревматологии – внедрением в широкую медицинскую практику новой по фармакодинамическим свойствам группы нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) – селективных и неселективных ингибиторов ЦОГ. До настоящего времени ведутся поиски оптимального фармакотерапевтического «коридора» для каждого из препаратов этой группы и определенной стратегии безопасной терапии НПВП.

Боль в суставах и позвоночнике – вторая после острых респираторных заболеваний (ОРЗ) причина нетрудоспособности населения. Выбор эффективной и безопасной фармакотерапии ревматических и других заболеваний опорно-двигательного аппарата, несмотря на наличие мощных методов современной диагностики и лечения, представляет одну из наиболее сложных задач современной клинической медицины. Хроническая боль вынуждает пациентов принимать препараты класса НПВП длительно, практически постоянно. Значительная часть этих пациентов – лица пожилого и старческого возраста. Многие из них имеют одно или несколько сопутствующих заболеваний (артериальную гипертензию, сахарный диабет, стенокардию), что существенно повышает риск развития осложнений проводимой фармакотерапии.
Несмотря на накопленный многолетний опыт практического применения НПВП, до сих пор активно обсуждается проблема фармакотерапии при болевом синдроме. Сначала преимущество назначения при лечении этих состояний принадлежало амидопирину и фенацетину, которые оказались небезопасными в применении из-за серьезных побочных реакций, связанных с изменениями со стороны системы крови. Им на смену пришли препараты метамизола, ацетилсалициловой кислоты, которые также не являются абсолютно безопасными, особенно у пациентов раннего детского возраста. Позднее на фармацевтическом рынке появились такие препараты, как диклофенак, ибупрофен, нимесулид. По мере поступления на фармацевтический рынок эти лекарственные средства (ЛС) использовали миллионы пациентов разных возрастных групп. Со временем возникла острая необходимость четкого обоснования и систематизации показаний к назначению НПВП. Особое внимание стали уделять изучению и обобщению информации, связанной с проявлениями побочных реакций упомянутых ЛС в клинической и амбулаторной практике. Объективная оценка возможных осложнений фармакотерапии должна лежать в основе соответствующих критериев ограничения к назначению, запрета или даже исключения из оборота отдельных НПВП.
Терапевтический эффект НПВП обеспечивается, главным образом, за счет ингибирования изоферментов циклооксигеназы – ЦОГ-1 и ЦОГ-2. По избирательности действия в отношении ингибирования обеих изоформ ЦОГ выделяют селективные и неселективные НПВП. Неселективные в одинаковой степени подавляют оба изофермента, селективные – преимущественно угнетают ЦОГ-2. Некоторые авторы отмечают, что селективные ингибиторы ЦОГ-2 менее эффективны при боли, связанной с воспалительными поражениями суставов и позвоночника, нежели неселективные НПВП. Следует также учитывать, что селективность всех НПВП относительна in vivo и зависит от характеристик вводимых фармакологических веществ и их доз. Именно поэтому многие побочные реакции (ПР), зачастую сопровождающие прием неселективных представителей класса НПВП, в определенной степени свойственны и многим селективным препаратам.
Широкое и не всегда рациональное применение НПВП потенциально опасно возникновением большого количества разнообразных ПР. Постоянного внимания врача и пациента требуют такие осложнения фармакотерапии НПВП (Г.В. Дзяк и соавт., 1999):
· Осложнения со стороны пищеварительного тракта:
– симптомы поражения верхних и нижних отделов желудочно-кишечного тракта (>10%);
– эрозии и пептические язвы желудка (>10%);
– поражения толстого и тонкого кишечника (5-10%).

Назначая большинство НПВП, врач должен учитывать, что клиническая симптоматика поражений желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) не коррелирует с развитием кровотечения. Эти осложнения являются причиной скрытой кровопотери и развития железодефицитной анемии. Токсичность в отношении ЖКТ является классовым эффектом НПВП и в разной степени присуща и ЦОГ-2 ингибиторам вследствие их относительной селективности касательно изоформ фермента.

· Ототоксичность (5-10%).
Чаще всего наблюдается после приема салицилатов, дифлунизала; реже при приеме других НПВП.
· Реакции гиперчувствительности – бронхиальная астма и крапивница, редко коллапс (1-4%).
· Кожные проявления – зуд, неспецифическая сыпь (5-10%).
· Гепатотоксичность – как правило, умеренное бессимптомное повышение уровня печеночных ферментов (1-4%). Более серьезные нарушения отмечались при использовании нимесулида.
· Неврологические симптомы – в основном индометацин (1-4%).
· Нефротоксичность – более присуща неселективным НПВП (1-4%). Явления нефротоксичности чаще наблюдаются у больных с отеками, сопутствующей почечной недостаточностью, гиперкалиемией.
· Идиосинкразия (<1%) – интерстициальный нефрит, нефротический синдром, чаще всего обусловленные приемом индометацина и фенопрофена.
При этом наиболее частым и серьезным осложнением является развитие НПВП-индуцированной гастродуоденопатии – эрозивно-язвенных поражений гастродуоденальной зоны (В.Н. Коваленко и соавт., 1995; Г.В. Дзяк и соавт., 1999; А.П. Викторов, 2002).
Среди редко возникающих серьезных ПР выделяют (Г.В. Дзяк и соавт., 1999):
· Острый отек легких (салицилаты в дозах, превышающих терапевтические).
· Пневмонит, обусловленный гиперчувствительностью (напроксен, ибупрофен, сулиндак).
· Стоматит (большинство НПВП).
· Сиалоаденит.
· Лихорадка (ибупрофен).
· Лекарственная волчанка (ибупрофен).
· Кардит.
· Васкулит (индометацин, напроксен).
· Кардиоваскулярные (цереброваскулярные) ПР (целекоксиб, рофекоксиб, мелоксикам).
· Панкреатит (сулиндак).
· Гепатоцеллюлярные повреждения (диклофенак, сулиндак, ибупрофен, нимесулид).
· Острый проктит (мефенамовая и ацетилсалициловая кислоты).
· Асептический менингит (ибупрофен, реже другие НПВП), наиболее часто – у больных системной красной волчанкой.
· Медиастинальная лимфаденопатия (сулиндак).
· Истинная эритроцитарная аплазия (индометацин, фенопрофен).
· Тромбоцитопения (большинство НПВП).
· Нейтропения (большинство НПВП).
· Гемолитическая анемия (мефенамовая кислота, ибупрофен, напроксен).
· Кожные проявления – фотосенсибилизация, многоформная эритема, крапивница, токсический эпидермальный некролиз (большинство НПВП, особенно пироксикам).
Рассмотрим все «за» и «против» назначения неселективного НПВП по сравнению с селективным ингибитором ЦОГ-2. Для этого проведем сравнительную характеристику по основным профилям эффективности и безопасности широко применяемых в Украине НПВП – диклофенака и нимесулида.
Диклофенак является наиболее изученным препаратом этого класса. По прошествии пяти десятилетий активного применения препарат по-прежнему рассматривается в качестве золотого стандарта при воспалительных и дегенеративных заболеваниях суставов и позвоночника. Кроме ингибирования фермента ЦОГ, диклофенак угнетает синтез лейкотриенов, образование супероксидных радикалов и высвобождение лизосомальных ферментов; влияет на активацию клеточных мембран, агрегацию и адгезию нейтрофильных гранулоцитов, функции лимфоцитов. Среди НПВП диклофенак представляется выгодным по сочетанию противовоспалительного и анальгетического действия с удовлетворительной переносимостью.
Нимесулид по фармакоэкономическим предпосылкам быстро завоевал большой сегмент рынка НПВП. Благодаря своим фармакодинамическим и фармакокинетическим свойствам растворимая форма нимесулида обеспечивает более раннее наступление жаропонижающего и обезболивающего эффекта по сравнению с другими НПВП, в частности диклофенаком натрия. Тем не менее достижение этого эффекта не столь важно в терапии дегенеративных заболеваний опорно-двигательного аппарата.

Нимесулид обладает хорошей противовоспалительной активностью, однако его анальгетического действия, как правило, бывает недостаточно для купирования болевого синдрома. Чтобы достичь обезболивающего эффекта, равного таковому диклофенака, необходимо увеличивать дозу нимесулида, что ведет к потере селективности.

По частоте возникновения поражений слизистой оболочки органов ЖКТ НПВП можно расположить таким образом в порядке возрастания: нимесулид – 4,6%, мефенамовая кислота – 8,5%, ибупрофен – 9%, напроксен – 18,6%, кетопрофен – 42,1%, диклофенак натрия – 44,2%, индометацин – 48%.
Согласно рекомендациям Американской ревматологической ассоциации (2002), нежелательно назначать прием НПВП пациентам при наличии хотя бы одного фактора риска развития НПВП-гастропатии. К таким факторам риска относят пожилой возраст; женский пол; заболевания ЖКТ в анамнезе; инфицирование H. pylori; сопутствующие почечную, печеночную, сердечно-сосудистую недостаточность; артериальную гипертензию; терапию диуретиками, ингибиторами АПФ, глюкокортикоидами и некоторые другие. Малая вероятность развития НПВП-гастропатии отмечается при отсутствии факторов риска. В случае наличия только одного фактора риск развития гастропатии оценивается как умеренный. Соответственно, при обнаружении двух различных факторов пациент подвержен высокому риску возникновения гастроинтестинальных осложнений. При наличии даже одного фактора риска желательно назначать селективные НПВП. Развитие НПВП-ассоциированной язвы желудка требует отмены препарата и проведения специфического лечения.
При невозможности прервать терапию НПВП необходимо:
– максимально уменьшить среднюю суточную дозу препарата;
– назначить ЛС, характеризующееся наибольшей селективностью (в этом случае ингибиторы ЦОГ-2, например целекоксиб). Но следует принимать во внимание и то, что селективные ингибиторы ЦОГ-2, в частности нимесулид, замедляют скорость рубцевания НПВП-ассоциированных язв. Альтернативные пути введения (парентеральный, ректальный) не предохраняют больных от возможности развития побочных реакций со стороны ЖКТ.
Можно использовать для купирования симптомов диспепсии монотерапию невсасывающимися антацидами и сукральфатом, однако она неэффективна для лечения или профилактики НПВП-гастропатии.

Для коррекции НПВП-ассоциированных повреждений слизистой оболочки желудка требуется параллельное назначение ингибиторов протонной помпы и проведение эрадикационной терапии у H. pylori-позитивных пациентов.

Кроме верхних отделов ЖКТ, прием НПВП может ассоциироваться с повреждением слизистой оболочки тонкой и толстой кишки. Наибольшую сложность для диагностики представляет НПВП-энтеропатия. Появление капсульной эндоскопии позволило проводить обследование состояния тонкой кишки при лечении препаратами этой группы и выявлять некоторые симптомы, указывающие на развитие этой патологии. Важно понимать, что ингибиторы протонной помпы неэффективны ни в терапии, ни в профилактике повреждения слизистой оболочки тонкой кишки. Препаратом выбора для больных с этой патологией являются высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2. Лечение железодефицитной анемии, обусловленной предшествующим развитием НПВП-энтеропатии, путем назначения препаратов железа малоэффективно. Прием неселективных НПВП в 14 раз увеличивает риск развития язв тонкой кишки по сравнению с плацебо. Известны случаи летального исхода от перфорации язв тонкой кишки у пациентов, длительно получавших неселективные НПВП.
Вследствие потери селективности нимесулид в дозах, обеспечивающих адекватный анальгетический эффект, имеет сопоставимую с диклофенаком гастротоксичность.
Особое беспокойство вызывает потенциально негативное, еще не до конца изученное влияние НПВП на функцию печени. Практически все НПВП гепатотоксичны в разной степени. В большинстве случаев токсическое поражение печени проявляется повышением уровня трансаминаз. В 2007 г. в базе данных ВОЗ было зафиксировано 320 случаев побочных реакций со стороны гепатобилиарной системы у пациентов, принимавших нимесулид. Анализ отчетов о серьезных побочных реакциях, обусловленных приемом гепатотоксичных препаратов, зарегистрированных ВОЗ, показал, что соотношение ПР со стороны печени и общего количества зарегистрированных ПР на один НПВП было наибольшим у нимесулида. Согласно статистическим подсчетам, вероятность повреждения печени вследствие применения нимесулида выше, чем при применении диклофенака. Информация о гепатотоксичности нимесулида получена в Италии (1997), Испании (1998), Дании (1999), Германии (1999), Израиле (2000), Литве (2002), Финляндии (2002), Франции (2002) и других странах, что привело к принятию в этих странах регуляторных решений о временном ограничении применения этого препарата. Согласно данным швейцарских исследователей (G. Merlani и соавт., 2001), установлена причинно-следственная связь между длительным (от 17 до 180 дней) приемом нимесулида и 13 случаями развившихся осложнений со стороны печени преимущественно у женщин (84%), средний возраст которых составлял 62 года. Желтуха без вторичных признаков эозинофилии составляла 90% зарегистрированных нарушений.
Механизм развития осложнений со стороны печени вследствие приема нимесулида не известен. Однако можно предположить, что активный метаболизм нимесулида в печени приводит к гепатоцеллюлярным повреждениям, вероятно, в центролобулярных зонах, где наиболее высокая активность фермента цитохрома Р450. В настоящее время считается, что существует генетическая предрасположенность, которая может способствовать выработке «аномальных» продуктов обмена веществ, что вызывает токсичность или провоцирует развитие иммунологических реакций путем формирования аддуктов с комплексом цитохрома Р450. Последние захватываются В-лимфоцитами и трансформируются в неоантигены. Предполагается, что нимесулид обусловливает наиболее опасные ПР со стороны печени по сравнению с другими НПВП.
В последние годы внимание исследователей приковано к кардиоваскулярным осложнениям, возникающим при приеме селективных ингибиторов ЦОГ-2. Проведенный D. Vu и соавт. (2002) метаанализ дает основание полагать, что применение селективных ингибиторов ЦОГ-2 может обусловливать повышение частоты кардиоваскулярных событий у больных, длительно принимающих эти препараты. В отличие от ингибиторов ЦОГ-1 ингибиторы ЦОГ-2 не имеют выраженной антиагрегантной активности. Селективные ингибиторы ЦОГ-2, вероятно, уменьшают образование простациклинов и таким образом негативно влияют на гемостатический баланс, что обусловливает развитие протромботического состояния. Последнее может привести к повышению степени кардиоваскулярного тромбообразования (О. Belton et al., 2000). Однако до настоящего времени не установлено, являются ли кардиоваскулярные ПР эффектом класса ингибиторов ЦОГ-2. Существуют разные мнения относительно методологии и интерпретации метаанализа. Анализ информации, полученной на основе сообщений ВОЗ, дает основания полагать, что риск неблагоприятных кардиоваскулярных и почечных реакций (сердечной недостаточности, артериальной гипертензии), обусловленных применением рофекоксиба, может быть значительно выше, чем в случае применения целекоксиба и других НПВП (диклофенака, ибупрофена).
В клинической практике для установления связи кардиоваскулярных реакций с приемом ингибиторов ЦОГ-2 следует учитывать такие факторы: анамнез; наличие у пациента кардиоваскулярной патологии; сопутствующее применение ЛС, способных вызвать кардиоваскулярную реакцию; взаимодействие назначенных ЛС. Если пациент с кардиоваскулярным заболеванием получает антикоагулянтную терапию варфарином, то необходимо с осторожностью назначать ингибиторы ЦОГ-2 по причине возможных цереброваскулярных кровотечений. Из 7 зарегистрированных летальных случаев, связанных с приемом целекоксиба, отмечено 2 случая мозгового кровотечения у пациентов, которые одновременно с этим препаратом принимали варфарин. Возможно фармакокинетическое взаимодействие между целекоксибом и варфарином, мелоксикамом и варфарином, поскольку эти ЛС имеют общие пути метаболизма.
В этиологической структуре острой почечной недостаточности 6-8% всех случаев обусловлено использованием НПВП. Индуцированную применением этих препаратов острую почечную недостаточность ежегодно выявляют у 1% больных ревматоидным артритом. Это осложнение обычно развивается на 2-3-е сутки приема НПВП и проявляется олиго-, анурией, выраженной гиперкалиемией и азотемией. Описаны случаи развития острой почечной недостаточности даже после местного применения НПВП. Особенно часто это осложнение развивается при назначении указанных ЛС пациентам с бессимптомной недиагностированной умеренной хронической почечной недостаточностью. Особый риск развития интерстициального нефрита, НПВП-индуцированной нефропатии отмечается при назначении неселективных ингибиторов ЦОГ. Нарушение функции почек при применении селективных ингибиторов ЦОГ-2 зарегистрировано только в 0,4% случаев. Клинические наблюдения свидетельствуют о том, что у больных остеоартритом и сопутствующей артериальной гипертензией одновременное назначение нимесулида и эналаприла не сопровождалось уменьшением почечного кровотока, не повышало сопротивления сосудов и канальцевой реабсорбции, причем выделение простагландинов с мочой существенно не изменилось. Как считают исследователи, применение нимесулида не ведет к нарушению функции почек у пациентов с остеоартритами.
В настоящее время ни диклофенак, ни нимесулид не утратили своей актуальности. Тем не менее показания к их назначению четко разграничены. В связи с установленной гепатотоксичностью нимесулид противопоказан к применению длительным курсом. Кроме того, внедрена новая краткая характеристика препарата, являющаяся экспертным заключением ЕМЕА; изъяты из распространения фармакологические формы, содержащие действующее вещество в дозе 200 мг; противопоказано назначение нимесулида детям до 12 лет, пациентам с нарушенной функцией печени. В ряде стран нимесулид запрещен к распространению. Необходимость в назначении этого препарата может возникнуть при состояниях, сопровождающихся гипертермией; при лихорадке воспалительного генеза, сопровождающейся различными проявлениями болевого синдрома.
Для предупреждения нежелательного воздействия диклофенака на слизистую оболочку гастродуоденальной зоны предложены подходы к уменьшению токсичности путем приема ингибиторов протонной помпы и синтетических аналогов простагландина. Препарат характеризуется меньшим риском тромбообразования у больных с сопутствующей кардиоваскулярной патологией и не отличается выраженной гепатотоксичностью по сравнению с нимесулидом.
Критерием рациональной фармакотерапии НПВП является соблюдение оптимального соотношения польза/риск при выборе конкретного представителя данного класса препаратов. Это позволит в дальнейшем достичь успехов в лечении многих заболеваний и патологических состояний, что в конечном итоге будет способствовать улучшению качества жизни пациента.