Внебольничные инфекции дыхательных путей Глава 10. Тонзиллит/фарингит

Продолжение. Начало в №№ 1-19

Этиотропная терапия
Этиотропная терапия обязательна при стрептококковом фарингите, в то время как при большинстве других клинических форм ведение пациентов ограничивается симптоматическим лечением.
При выборе антимикробной терапии для БГСА-фарингита нужно обратить внимание на эффективность, безопасность, спектр активности препарата, режим дозирования и стоимость терапии. В целом эти факторы оказывают влияние на показатель «стоимость/эффективность».
При лечении БГСА-фарингита возможно использование большого числа препаратов, которые включают природный пенициллин, его производные (амоксициллин, ампициллин), а также цефалоспорины, макролиды и клиндамицин. Тем не менее бензилпенициллин и феноксиметилпенициллин остаются препаратами выбора в связи с доказанной их эффективностью и безопасностью при данном заболевании, а также с узким спектром и низкой стоимостью.
Амоксициллин обычно является альтернативой феноксиметилпенициллину у маленьких детей, что связано прежде всего с наличием лекарственной формы амоксициллина в виде диспергируемых (растворимых) таблеток.
Эритромицин и другие макролиды (азитро-, кларитро-, джозамицин) являются альтернативой у пациентов с аллергией на пенициллины.
Цефалоспорины первого поколения также можно применять у пациентов с аллергией на пенициллины при условии отсутствия аллергических реакций немедленного типа на β-лактамные антибиотики.
При выделении штаммов БГСА, резистентных к эритромицину, и при наличии у пациента аллергии на β-лактамы, возможно применение клиндамицина. Представители 16-членных макролидов (спирамицин, мидекамицин, джозамицин) в отдельных случаях могут быть активными в отношении штаммов БГСА, устойчивых к 14- или 15-членным макролидам.
Если пациент получал антибиотики в предшествующий месяц, в качестве препарата выбора используют амоксициллин/клавуланат или амоксициллин/сульбактам. Тетрациклины, сульфаниламиды и ко-тримоксазол не обеспечивают эрадикации БГСА, поэтому их не следует применять для лечения острого стрептококкового тонзиллита, даже вызванного штаммами, чувствительными к ним in vitro [8-10].
Продолжительность терапии большинством препаратов для достижения максимальных показателей эрадикации БГСА должна составлять 10 дней. Было показано, что применение кларитромицина, цефуроксима, цефиксима, цефтибутена, цефдинира, цефподоксима и азитромицина в течение 5 дней эффективно для эрадикации БГСА. Однако только три последних препарата официально одобрены FDA для лечения стрептококкового фарингита в течение 5 дней, из которых в России зарегистрирован только азитромицин.
Недостатком многих исследований было отсутствие четких критериев включения в исследование, отсутствие оценки комплайенса и серотипирования выделенных штаммов у пациентов с неэффективностью лечения и/или рецидивами инфекции. Кроме того, данные антибиотики обладают широким спектром действия, и даже при использовании коротким курсом они значительно дороже пенициллина [9].
Результаты предварительных исследований свидетельствуют об эффективности приема один раз в сутки амоксициллина при лечении пациентов с фарингитом, обусловленным БГСА, при наличии дополнительных исследований. В связи с низкой стоимостью и относительно узким спектром активности он может стать альтернативным режимом терапии БГСА-инфекций. Как свидетельствуют данные проведенного метаанализа 35 рандомизированных исследований, пероральные цефалоспорины имеют превосходство перед пенициллином по критерию частоты клинического выздоровления и бактериологической эрадикации, поэтому в ближайшее время могут претендовать на включение в группу основных антибиотиков для лечения стрептококкового фарингита [8].
Путь введения препаратов может быть пероральным или парентеральным. Безусловно, в большинстве случаев при стрептококковом фарингите пероральная терапия является наилучшим и оправданным выбором, однако для пациентов, у которых предполагается низкий комплайенс, рекомендуется внутримышечное введение бензатинбензилпенициллина. В тяжелых случаях тонзиллита (высокая температура тела, интоксикация, тяжелое состояние пациента) можно применять внутримышечно бензилпенициллин в течение 2-3 дней с последующим переходом на феноксиметилпенициллин внутрь до 10 дней [9].
В среднем около 25% членов семьи пациента, у которых нет клинических симптомов инфекции БГСА, являются носителями данного возбудителя. Однако, как правило, даже при положительных тестах на наличие колонизации БГСА нет необходимости проводить дальнейшее обследование или назначать лечение пациентам. В редких ситуациях, когда пациенту без клинических проявлений после завершения лечения требуется проведение теста, рекомендуется культуральное исследование у членов семьи и назначение лечения при положительном результате.

Ведение пациентов с рецидивирующим острым стрептококковым фарингитом
Алгоритм ведения пациентов с острым фарингитом приведен на рисунке 4.
Рутинное проведение культурального исследования или экспресс-тестов у пациентов при отсутствии симптомов после завершения терапии стрептококкового фарингита не требуется, за исключением отдельных случаев, когда клиническая картина острого фарингита возобновляется через несколько недель после завершения терапии. Это может быть связано с персистенцией возбудителя на фоне вирусной инфекции, низким комплайенсом пациента в отношении предписанного режима антибактериальной терапии или новым эпизодом инфекции БГСА после контакта с членами семьи, сотрудниками и пр. Второй эпизод фарингита, вызванный тем же штаммом БГСА, не может быть исключен, хотя это – редкое явление.
Носители БГСА в целом не нуждаются в антибактериальной терапии. В зимний и весенний периоды около 20% детей школьного возраста являются носителями БГСА при отсутствии каких-либо симптомов. Они могут быть колонизированы в течение нескольких месяцев, при этом перенося эпизоды вирусного фарингита. При проведении экспресс-теста может быть обнаружен БГСА, соответственно, данная ситуация расценивается как стрептококковый фарингит. Носители БГСА, как правило, не являются источником заражения окружающих, а риск тяжелых гнойно-некротических или негнойных осложнений (например, ревматической лихорадки) у них также достаточно низкий. Более того, значительно тяжелее провести санацию носителей БГСА, чем достичь эрадикации при остром стрептококковом фарингите, что было показано в отношении пенициллина. Не исключено, что это достоверно и для некоторых других антибиотиков [4].
На практике достаточно трудно дифференцировать стрептококковое носительство с интеркуррентной вирусной инфекцией у пациентов с симптомами острого фарингита. Определенную помощь могут оказать возраст пациента, время года, локальные эпидемиологические данные и уточнение характера имеющихся симптомов заболевания. Однако в большинстве случаев клиницист не имеет возможности четко определить, носительство ли это БГСА на фоне острой вирусной инфекции или же острая форма стрептококкового фарингита. В связи с этим одним из подходов часто является превентивное назначение антибиотикотерапии. Для единичного эпизода фарингита, этиология которого лабораторно подтверждена и который возник в короткие сроки после завершения курса терапии, лечение любым из перечисленных в таблице 29 антибиотиков обоснованно. Так как проблема комплайенса пациентов, находящихся на пероральной терапии, – обычное явление, возможно назначение однократной внутримышечной инъекции бензатинбензилпенициллина. После завершения курса терапии у таких пациентов нет необходимости проводить повторное взятие материала для бактериологического исследования, за исключением случаев, когда сохраняется или усугубляется клиническая картина заболевания [4, 9].
Более сложная ситуация возникает, когда у пациента (чаще у ребенка школьного возраста или подростка) на протяжении нескольких месяцев, а иногда лет, регистрируются множественные эпизоды острого фарингита, вызванного БГСА по данным культурального исследования или экспресс-тестов. Вполне возможно, что большинство таких пациентов являются просто носителями БГСА, в то время как клиника обусловлена другими возбудителями, например вирусами.
В отношении пациентов с частыми, четко разграниченными эпизодами инфекции крайне важной является информация о клинической эффективности терапии, направленной на эрадикацию БГСА, а также о наличии или отсутствии БГСА в мазках с задней стенки глотки, полученных в бессимптомные периоды. Это позволяет дифференцировать носительство от рецидивирующего течения острого стрептококкового фарингита.
Серотипирование или генотипирование выделенных стрептококков в каждом отдельном эпизоде инфекции может также быть полезным для дифференцирования этих состояний, однако данный подход возможен для осуществления только в специализированных лабораториях [4, 9].
Если подозревается, что в основе повторяющихся эпизодов инфекции БГСА лежит циклическое реинфицирование членов семьи, то может быть полезным одновременное получение клинического материала от всех членов семьи с последующим назначением терапии при получении положительных результатов.
Для предотвращения рецидивов ревматической лихорадки у пациентов с предшествующим ее эпизодом постоянная антибиотикопрофилактика не рекомендована. Хирургическое удаление миндалин может быть предпринято у пациентов со стабильным не снижающимся числом рецидивов или у тех, у кого рецидивирующее течение фарингита не может быть объяснено другими причинами. Тонзиллэктомия может уменьшить число обострений фарингита у некоторых пациентов, но только на определенный промежуток времени.

Осложнения
Стрептококковый тонзиллит опасен развитием осложнений, которые можно разделить на ранние (гнойные), развивающиеся на 4-6-й день от начала заболевания (отит, синусит, паратонзиллярный абсцесс, шейный лимфаденит), и поздние (негнойные) осложнения, развивающиеся в стадии реконвалесценции – 10-14-й дни от начала заболевания (постстрептококковый гломерулонефрит, токсический шок) или через 2-3 нед после купирования симптомов (ревматическая лихорадка). Частота осложнений стрептококкового фарингита, таких как ревматическая лихорадка и перитонзиллярный абсцесс, в настоящее время значительно ниже, чем представляется.
Перитонзиллярный абсцесс развивается у менее 1% пациентов, находящихся на антибактериальной терапии по поводу фарингита, обусловленного БГСА. Типичными проявлениями являются токсический синдром, изменения голоса, подвижный перитонзиллярный инфильтрат и асимметричное отклонение язычка. Однако клиника не является определяющей в 100% случаев (в среднем чувствительность составляет 78%, а специфичность – 50%). При подозрении на наличие абсцесса возможно проведение интраорального ультразвукового исследования.
Ревматическая лихорадка в настоящее время является чрезвычайно редким осложнением в развитых странах (в США – менее 1 случая на 100 тыс. человек). Данное осложнение должно быть заподозрено у любого пациента с увеличением (припухлостью) подкожных узлов, erythema marginatum или выслушиванием сердечного шума и наличием в анамнезе стрептококковой инфекции в предшествующий месяц. У пациентов повышены значения антистрептолизина О и скорость оседания эритроцитов (СОЭ).
Постстрептококковый гломерулонефрит является еще одним потенциальным осложнением у пациентов со стрептококковым фарингитом. У пациентов отмечается гематурия и отеки в сочетании с повышенными показателями антистрептолизина О и наличием стрептококковой инфекции в анамнезе.
Скарлатина клинически представлена токсическим синдромом и характерной сыпью, состоящей из множества сливающихся точечных элементов, расположенных на гиперемированном фоне (экзантема). Наиболее интенсивная по выраженности и количеству элементов экзантема отмечается на коже внутренней поверхности бедер, нижней части живота и подмышечных областей. Особенно выраженная сыпь наблюдается в естественных складках – подмышечных областях и локтевых сгибах (симптом Пастиа). Скарлатина всегда проявляется фарингитом. Локально отмечаются выраженная гиперемия глотки и миндалин, а также наличие на них серозного экссудата; язык ярко-красного цвета с белой краевой каймой («малиновый» язык) [4, 11, 12].

Анализ практики и типичные ошибки при лечении тонзиллита/фарингита
Анализ практики лечения тонзиллита/фарингита в России изучался НИИ антимикробной терапии и кафедрой клинической фармакологии ГОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» в многоцентровом фармакоэпидемиологическом исследовании.
Как показали результаты, микробиологическое исследование как метод уточнения этиологии острого фарингита в поликлиниках городов России практически не используется, причем до назначения антибиотикотерапии оно было проведено лишь у 0,3% пациентов.
Доминирующее положение в структуре всех назначений занимали системные антибактериальные препараты, частота использования которых составляла в среднем 95,3%. Эти факты могут указывать на то, что врачи, не проводя микробиологических исследований при остром фарингите, переоценивают либо роль бактериального фактора в этиологии данной инфекции, либо возможности антибиотиков.
Независимо от того, каким возбудителем вызван острый фарингит у конкретного пациента, он может осложняться бактериальными инфекциями близлежащих органов, но наибольшую опасность представляют осложнения фарингита, вызванного БГСА.
Согласно полученным данным, при лечении острого фарингита в России на долю феноксиметилпенициллина приходится только 0,3% (4/1270) среди всех назначений антибиотиков. В то же время доминирующие позиции во всех центрах занимал ампициллин, выбор которого менее удачен, поскольку, обладая расширенным спектром активности, он может оказывать негативное влияние на нормальную микрофлору организма человека.
Кроме того, ампициллин имеет более низкую, чем феноксиметилпенициллин, биодоступность при приеме внутрь – 35-40% при условии применения натощак и еще ниже в случае назначения после еды. Кроме того, ампициллин обычно хуже переносится по сравнению с феноксиметилпенициллином. Согласно полученным данным, назначение ампициллина было сопряжено с наиболее высокой частотой развития нежелательных явлений.
Из других пенициллиновых антибиотиков в числе относительно часто назначавшихся при остром фарингите были амоксициллин и ампициллин/оксациллин. Поскольку при лечении фарингита, вызванного БГСА, не доказаны преимущества амоксициллина перед феноксиметилпенициллином, амоксициллин рассматривается в качестве альтернативного препарата. Сочетание оксациллина с ампициллином (в составе комбинированного препарата) при лечении острого фарингита не имеет никакого смысла, поскольку он уступает другим пенициллинам по активности в отношении БГСА и подобно ампициллину имеет низкую биодоступность при приеме внутрь (25-30%).
Макролиды применялись в целом у 25% пациентов, причем чаще всего эритромицин, значительно реже – мидекамицин и в единичных случаях – азитромицин, кларитромицин, рокситромицин и спирамицин. Преобладающий выбор эритромицина, скорее всего, обусловлен его наиболее низкой среди макролидов стоимостью. Однако для эритромицина характерны нестабильная биодоступность, зависящая от приема пищи и других факторов, создание менее высоких концентраций в тканях (включая миндалины) и худшая, чем у других макролидов, переносимость. Проведенное исследование показало, что наиболее частое развитие нежелательных явлений отмечалось именно у пациентов, принимавших эритромицин. Что касается цефалоспоринов и ингибиторзащищенных пенициллинов, то они использовались лишь у единичных пациентов.
На третьем месте по частоте назначения среди всех антибактериальных препаратов при амбулаторной терапии острого фарингита был ципрофлоксацин (7,0%). Следующую позицию занял доксициклин (5,5%). Выбор этих препаратов представляется явно ошибочным, как и назначение некоторым пациентам олететрина (комбинация тетрациклина с устаревшим макролидом олеандомицином). Ни фторхинолоны, ни тетрациклины не обладают клинически значимой активностью в отношении БГСА и не обеспечивают его эрадикации. У 9,8% пациентов, которым был назначен ципрофлоксацин, возникла необходимость проведения второго курса антибиотикотерапии.
Абсолютно неправомерным следует признать назначение некоторым пациентам с острым фарингитом ко-тримоксазола и гентамицина. Как уже указывалось выше, резистентность БГСА к сульфаниламидам превышает 60%. Кроме того, сульфаниламиды и ко-тримоксазол не обеспечивают эрадикации БГСА даже в случае его чувствительности in vitro. Аминогликозиды не обладают активностью в отношении БГСА и, кроме того, принимая во внимание особенности их фармакокинетики, практически не пригодны для применения при внебольничных инфекциях дыхательных путей. Почти у трети пациентов, получавших гентамицин или ко-тримоксазол в качестве стартовых препаратов, потребовалось назначение повторных курсов антибиотикотерапии (31,6 и 29,4% соответственно).
Нельзя считать обоснованной и комбинированную антибактериальную терапию острого фарингита, которая проводилась у 3,8% пациентов. Наиболее часто использовались сочетания ампициллина или эритромицина с сульфаниламидами (стрептоцид, ко-тримоксазол), хотя стрептоцид вообще запрещен к применению в большинстве стран мира.
Длительность антибиотикотерапии при лечении пациентов с острым фарингитом в среднем составила 7,4±3,4 сут, что является недостаточным.
Кроме системных антибиотиков, почти у 50% пациентов с острым фарингитом применялись препараты для местной терапии и антигистаминные препараты, которые не должны использоваться, поскольку не приводят к снижению как симптомов фарингита, так и частоты развития реакций гиперчувствительности. В целом назначение местных препаратов при вирусных инфекциях верхних дыхательных путей допустимо, однако контролируемых исследований их эффективности не проводилось. При стрептококковом фарингите они не могут быть адекватной заменой системным антибактериальным препаратам.

Литература
1. Tewfik T.L., Al Garni M. Tonsillopharyngitis: clinical highlights. J Otolaryngol 2005;34 (Suppl. l): S45-9.
2. Rufener J.B., Yaremchuk K.L., Payne S.C. Evaluation of culture and antibioticuse in patients with pharyngitis. Laryngoscope 2006; 116:1727-9.
3. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. Под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. М; 2002.
4. Bisno A.L., Gerber M.A., Gwaltney J.M. et al. Practice guidelines for the diagnosis and management of group A streptococcal pharyngitis. Clin Infect Dis 2002; 35:113-25.
5. Шпынев К.В., Кречиков В.А. Современные подходы к диагностике стрептококкового фарингита. Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. 2007;9:20-33.
6. Wolf D.M., Friedrichs I., Toma A.G. Lymphocyte-white blood cell count ratio: a quickly available screening tool to differentiate acute purulent tonsillitis from glandular fever. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2007; 133:61-4.
7. Balmelli C., Gunthard H.F. Gonococcal tonsillar infection – a case report and literature review. Infection 2003; 31:362-5.
8. Casey J.R., Pichichero M.E. Meta-analysis of cephalosporins versus penicillin for treatment of group A streptococcal tonsillopharyngitis in adults. Clin Infect Dis 2004; 38:1526-34.
9. Agence Francaise de Securite Sanitaire des Produits de Sante. Systemic antibiotic treatment in upper and lower respiratory tract infections: official French guidelines. Clin Microbiol Infect 2003; 9:1162-78.
10. Vincent M.Т., Celestin N., Hussain A.N. Pharyngitis. Am Fam Physician 2004;69:1465-70.
11. Van Howe R.S., Kusnier L.P. Diagnosis and management of pharyngitis in a pediatric population based on cost-effectiveness and projected health outcomes. Pediatrics 2006; 117:609-19.
12. Alaani A., Griffiths H., Minhas S.S. et al. Parapharyngeal abscess: diagnosis, complications and management in adults. Eur Arch Otorhinolaryngol 2005;262:345-50.
13. Козлов С.Н. Фармакоэпидемиологические подходы к оптимизации лекарственной терапии внебольничных инфекций в амбулаторных условиях (автореф дис ... д-ра мед. наук). Смоленск; 2004.

Продолжение следует.