Применение селективного ингибитора ЦОГ-2 парекоксиба при различных видах хирургических вмешательств

По итогам V Национального конгресса анестезиологов

На современном этапе эффективное лечение послеоперационной боли рассматривается как один из аспектов профилактики послеоперационных осложнений, возникающих вследствие воздействия этого мощного стресс-фактора.

В ходе одного из заседаний V Национального конгресса анестезиологов (2008) профессор Фредерик Камю (Департамент анестезиологии, Фламандский университет, г. Брюссель, Бельгия) представил доклад «Обезболивание после различных хирургических вмешательств».
– Об актуальности исследований в этой области свидетельствует тот факт, что от 62 до 71% пациентов отмечают боль различной интенсивности даже через 2 нед после операции. Характер и интенсивность послеоперационной боли, а также эффекты обезболивающих препаратов имеют существенные различия в зависимости от типа хирургических вмешательств. Так, парацетамол, согласно суммарным результатам всех исследований, дает хороший анальгетический эффект. Однако при рассмотрении отдельных исследований становится очевидным, что этот препарат наиболее эффективен при хирургических вмешательствах в области ротовой полости и гораздо менее эффективен в отношении боли после ортопедических операций или родов. В связи с этим очень важно определить оптимальный препарат для обезболивания при каждом конкретном виде хирургического вмешательства.
Эффективность обезболивающих препаратов при специфических хирургических вмешательствах в клинических исследованиях оценивается по совокупности данных с учетом показателей шкалы боли при использовании определенного препарата, необходимости в дополнительных дозах анальгетика и опиоидов, а также времени до наступления обезболивающего эффекта.
Рассмотрим с этой точки зрения свойства некоторых представителей группы нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), наиболее часто использующихся с целью послеоперационного обезболивания.
Довольно долго в научном мире обсуждалась роль селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) в послеоперационной аналгезии. Детальное изучение особенностей ноцицептивных процессов в послеоперационном периоде позволило дать ответ на многие вопросы.
На сегодня известно, что возникающая во время операции травма тканей и их послеоперационное воспаление способствует генерации большого количества ноцицептивных импульсов, что приводит к сенситизации путей проведения боли. Это происходит как на периферическом, так и на центральном уровнях. При усугублении состояния сенситизации возникают явления аллодинии (восприятие обычных стимулов как болевых) и гипералгезии (восприятие болевых стимулов как гиперболевых). Таким образом, главным стратегическим направлением в борьбе с болью является ограничение периферического воспаления и сенситизации.
Для уменьшения феномена сенситизации необходимо предупредить или уменьшить активность воспалительных медиаторов, в том числе и ЦОГ, которые и сенситизируют ноцицепторы с высоким порогом возбудимости. Обратимся к результатам исследований, сравнивавших обезболивающие и противовоспалительные эффекты селективных и неселективных НПВП, а также их влияние на концентрацию простагландинов в цереброспинальной жидкости, являющихся маркером гиперсенситизации.
В клиническом исследовании при введении на завершающем этапе хирургической операции селективного ингибитора ЦОГ-2 парекоксиба в дозе 40 мг внутривенно концентрация простагландинов в цереброспинальной жидкости снижалась до нормы уже через час. Эффект неселективного ингибитора ЦОГ кеторолака в этом отношении был выражен значительно меньше (S. Rueben et al., 2006).
Таким образом, селективные ингибиторы ЦОГ-2 обладают способностью к быстрой пенетрации в цереброспинальную жидкость, раннему ингибированию этого фермента на центральном и периферическом уровнях и быстрому снижению сенситизации.
При дальнейшем изучении противовоспалительных эффектов парекоксиба отмечено, что он достоверно и значительно снижает концентрацию интерлейкинов – медиаторов межклеточного взаимодействия белковой природы – в различных жидкостях и секретах, которая резко возрастает после оперативных вмешательств. Очевидно, что противовоспалительные эффекты парекоксиба влияют на улучшение профиля аналгезии. 
Парекоксиб, зарегистрированный на украинском фармацевическом рынке под торговым названием Династат, является водорастворимым пролекарством. Он гидролизируется в печени и превращается в вальдекоксиб, концентрация которого в плазме крови стремительно нарастает в первый же час после введения препарата, удерживаясь на высоком уровне в течение 7-24 ч в зависимости от дозы.
Дозозависимый эффект парекоксиба, как и его большая по сравнению с кеторолаком продолжительность действия при сопоставимом аналгезирующем эффекте продемонстрированы в клинических исследованиях, в которых парекоксиб применялся в дозе 20 мг и 40 мг внутримышечно и внутривенно при абдоминальных хирургических вмешательствах. 
В двойном слепом плацебо контролируемом исследовании, в котором сравнивали обезболивающий эффект парекоксиба (Династат) и пропацетамола при тотальном эндопротезировании тазобедренного сустава, доказано более выраженное аналгезирующее действие парекоксиба и его комбинированного применения с пропацетамолом по сравнению с монотерапией пропацетамолом (Delvaux et al., 2004). Результаты этого исследования имеют большое значение для клинической практики, так как возможность осуществления движений без боли в послеоперационном периоде способствует более быстрой реабилитации пациентов.
Еще одним существенным преимуществом использования парекоксиба является снижение необходимости применения дополнительных доз морфина. Доказано, что по сравнению с другими схемами аналгезии применение парекоксиба в дозе 40 мг в/в 2 раза в сутки снижает потребление опиоидов до 35% при тотальном эндопротезировании тазобедренного сустава, до 39% – при таком же типе оперативного вмешательства на коленном суставе и до 31% – при гистерэктомии.
В отношении безопасности селективных ингибиторов ЦОГ-2 также существует хорошая доказательная база. Известно, что одной из НПВП-индуцированных побочных реакций может быть поражение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Не вызывает также сомнений, что побочные эффекты разных представителей этой группы существенно отличаются по выраженности и частоте возникновения.
В исследовании с участием здоровых добровольцев при использовании метода капсульной эндоскопии было установлено, что применение целекоксиба в течение 2 нед вызывает повреждения слизистой оболочки тонкого кишечника в 3 раза чаще, чем плацебо. В то же время применение одного из наиболее часто используемых неселективных ингибиторов ЦОГ напроксена в сочетании с омепразолом становилось причиной таких осложнений в 30 раз чаще по сравнению с плацебо (J.L. Goldstein et al., 2005; рис.).
Достаточно новой, но не менее важной проблемой, связанной с применением селективных ингибиторов ЦОГ-2, является повышенный риск развития тромбоэмболических осложнений.
Европейское агентство по лекарственным средствам определило такие противопоказания к применению селективных ингибиторов ЦОГ-2: наличие хронической сердечной недостаточности, установленной ишемической болезни сердца и состояние после аортокоронарного шунтирования.
Для изучения проблемы в отношении отдельно взятых представителей этой группы препаратов были проведены масштабные клинические исследования. Результаты, полученные два года назад, показали, что применение целекоксиба в обычных дозах не повышает риск развития инфаркта миокарда и внезапной коронарной смерти. В то же время применение рофекоксиба в дозе 25 мг и более существенно увеличивало такой риск (D.J. Grahem et al., 2005). Таким образом, риск развития острого инфаркта миокарда и внезапной коронарной смерти связан с превышением обычных терапевтических доз препарата.
В недавнем рандомизированном плацебо контролируемом исследовании изучалось влияние парекоксиба на частоту развития кардиоваскулярных, коронарных и тромбоэмболических событий. Согласно результатам исследования, применение парекоксиба на 2-14-й день после некоронарных хирургических вмешательств не увеличивало частоты развития вышеуказанных осложнений по сравнению с плацебо даже у пациентов с высоким кардиоваскулярным риском (Schug et al., 2008).
Данные экспериментальных и клинических исследований (1998-2008 гг.) с применением парекоксиба были проанализированы группой PROSPECT, изучавшей способы лечения боли при специфических хирургических вмешательствах. В результате анализа определены такие преимущества этого препарата:
· отсутствие антитромбоцитарного эффекта, что дает возможность использовать парекоксиб в периоперационном периоде;
· возможность внутримышечного и внутривенного введения;
· быстрый и продолжительный аналгезирующий эффект;
· возможность снижения доз морфина и частоты возникновения его побочных эффектов;
· дополнительные возможности для более быстрой реабилитации пациентов в связи с эффективным контролем боли при движении.
Согласно заключению экспертов группы PROSPECT, НПВП имеют самый высокий уровень доказательности для лечения боли после таких сложных ортопедических вмешательств, как тотальное эндопротезирование коленного и тазобедренного суставов, а также после абдоминальных операций. В связи с лучшим профилем безопасности при сопоставимом обезболивающем эффекте применение селективных ингибиторов ЦОГ-2 является предпочтительным.

Подготовила Наталья Очеретяная