Стандарты диагностики и лечения неходжкинских лимфом в мире и в Украине: комментарии специалистов

Создание стандартов диагностики и лечения лимфопролиферативных заболеваний в Украине явилось первым важным шагом на пути к мировому уровню диагностики и лечения лимфом. Впереди – большая кропотливая работа по усовершенствованию разработанных стандартов.
Об основных направлениях в этой работе говорилось в ходе научно-практической конференции «Стандарты диагностики и лечения в онкологии», состоявшейся 25-26 июня в г. Полтаве. 

В ходе конференции руководитель отдела консервативных методов лечения Национального института рака, доктор медицинских наук Ирина Анатольевна Крячок представила доклад, посвященный стандартам диагностики и лечения лимфом в мире и в Украине, в котором остановилась на лечении некоторых подвариантов неходжкинских лимфом.
– Неходжкинские лимфомы (НХЛ) – одно из самых распространенных лимфопролиферативных заболеваний крови, риск возникновения которого увеличивается с возрастом. Заболеваемость НХЛ и смертность от них во всем мире ежегодно увеличиваются. В 2007 г. заболеваемость НХЛ в Украине составила 4,2 на 100 тыс. населения.
НХЛ – гетерогенная группа заболеваний, отличающихся между собой морфологическими, молекулярно-биологическими, иммунофенотипическими характеристиками, а также степенью агрессивности. В соответствии с классификацией ВОЗ 2001 года в группе НХЛ выделяют В- и Т-клеточные опухоли, которые, в свою очередь, делятся на лимфомы из клеток-предшественников и лимфомы из зрелых (периферических) клеток. В общей сложности выделяют 14 вариантов В-клеточных и 16 вариантов Т-клеточных НХЛ.
Согласно международным стандартам, диагноз НХЛ должен быть установлен на основании результатов биопсии лимфатического узла в соответствии с классификацией ВОЗ 2001 года. Результаты пункционной биопсии и трепанобиопсии не являются достаточным основанием для установления правильного диагноза.
В этих же рекомендациях указаны необходимые виды обследований пациентов для определения стадий НХЛ в соответствии с классификацией Ann-Arbor 1971 г.:
– компьютерная томография (КТ) органов брюшной полости;
– КТ или рентгенография органов грудной полости;
– аспирация и биопсия костного мозга;
– спинномозговая пункция при подозрении на лимфому ЦНС либо профилактически при высокоагрессивных НХЛ;
– позитронно-эмиссионная томография (согласно американским стандартам).
Гетерогенность НХЛ обусловливает большое разнообразие терапевтических стратегий, при выборе которых, кроме характера клинического течения заболевания и стадии, должна учитываться степень агрессивности, в зависимости от которой НХЛ делятся на индолентные и агрессивные.
Согласно рекомендациям Европейского онкологического сообщества 2007 года, в стандарты лечения агрессивных лимфом (например, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы) включены следующие схемы терапии: 
– при I-II стадиях заболевания без наличия большой опухолевой массы и негативных прогностических факторов: 3-4 курса СНОР (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) или R-CHOP с включением ритуксимаба (либо другой антрациклинвключающий режим); после завершения курсов полихимиотерапии проводится облучение зон поражения в дозе 30-36 Гр;
– при III-IV стадиях заболевания: 6-8 курсов режима R-CHOP (или другой антрациклинвключающий режим); после завершения курсов полихимиотерапии проводится облучение остаточных зон поражения в дозе 30-36 Гр.
В случае рецидива заболевания или первичной рефрактерности к стандартной терапии рекомендована следующая тактика лечения по одному из направлений:
– I поздний рецидив: первичная индукционная терапия, высокодозовая химиотерапия и трансплантация стволовых клеток;
– I, II и последующие ранние рецидивы: смена терапии, интенсификация химиотерапии, высокодозовая химиотерапия, трансплантация стволовых клеток;
– первичная рефрактерность: Salvage-терапия, высокодозовая химиотерапия, трансплантация стволовых клеток.
Методом выбора в лечении индолентных лимфом (например, фолликулярной лимфомы) у пациентов с ранними стадиями заболевания без неблагоприятных прогностических факторов служит лучевая терапия расширенными полями облучения в дозе 30-40 Гр. Для пациентов с большой опухолевой массой возможно проведение системной терапии.
Пациентам с поздними стадиями фолликулярной лимфомы, в соответствии с современными европейскими рекомендациями, назначается ритуксимаб в сочетании с режимами химиотерапии COP и CHOP или флударабинсодержащие режимы. При наличии противопоказаний к проведению полихимиотерапии альтернативой является применение монорежимов флударабина, хлорамбуцила или ритуксимаба.
Во всем мире в лечении НХЛ с целью прогнозирования течения болезни и степени ответа на стандартную терапию используется международный прогностический индекс (МПИ), учитывающий различные характеристики больных (в том числе возраст, стадию заболевания, общесоматический статус и т. д.).
Использование МПИ позволяет реализовывать один из основных современных принципов в лечении лимфом – принцип индивидуализированной терапии, предполагающей дифференцированный подход в зависимости от факторов риска, назначение оптимальных доз препарата и отбор пациентов с показаниями к конкретному виду лечения.

Прокомментировать ситуацию в области стандартизации лечения лимфопролиферативных заболеваний в Украине мы попросили автора доклада, Ирину Анатольевну Крячок и старшего научного сотрудника отдела механизмов противоопухолевой терапии Института экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии им. Р.Е. Кавецкого НАН Украины, кандидата медицинских наук Ольгу Владимировну Пономареву.

– Ирина Анатольевна, какие, на ваш взгляд, дополнения необходимо внести в существующие стандарты?
– В следующем варианте стандартов лечения лимфом предполагается более детальное описание конкретных схем рекомендуемой терапии для того или иного подварианта заболевания.
В работе по расширению стандартов лечения планируется использовать мировой опыт, данные крупных рандомизированных исследований и разработанные на их основе минимальные Европейские и Американские клинические рекомендации.
В будущем также предполагается учитывать и данные отечественных многоцентровых рандомизированных исследований, планирующихся в рамках научно-исследовательских тематик под эгидой Национального института рака. Конечно, такая работа потребует времени, и изменение стандартов будет поэтапным.

– В минимальные клинические Европейские и Американские рекомендации по лечению отдельных форм В-клеточных лимфом включен ритуксимаб. Что можно сказать об отечественном опыте применения этого препарата?
– На сегодня не вызывает сомнений, что добавление препарата ритуксимаб к схеме СНОР повышает эффективность лечения как первичных больных В-клеточными лимфомами, так и больных с рецидивами заболевания. В международных рандомизированных исследованиях доказана эффективность монотерапии ритуксимабом при лечении индолентных НХЛ и сочетания этого препарата с химиотерапией при фолликулярных НХЛ.
В исследовании GELA при сравнительном изучении режимов CHOP и R-CHOP в лечении пожилых пациентов с диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой показано достоверное увеличение частоты полных ремиссий, общей и безрецидивной выживаемости у больных в группе R-CHOP. 
В настоящее время ритуксимаб применяется в большинстве специализированных центров Украины, однако для окончательных выводов необходимо обобщить имеющиеся разрозненные данные в рамках какого-либо исследования. На сегодня в отечественных стандартах лечения лимфом ритуксимаб рекомендуется в качестве альтернативного лечения агрессивных В-клеточных лимфом.
Назначение оптимального лечения больным лимфомами требует прежде всего проведения адекватной диагностики с определением подварианта заболевания, что в настоящее время составляет проблему в большинстве онкологических учреждений страны.

– Ольга Владимировна, вы возглавляете рабочую группу, работавшую и продолжающую работать над стандартами диагностики и лечения лимфом в Украине. Думаю, практикующим врачам интересно будет узнать «из первых уст» о том, как создавались эти стандарты и какие пути оптимизации лечения лимфом в Украине являются наиболее важными.
– При разработке украинских стандартов лечения лимфом в первом варианте перед рабочей группой стояла задача стандартизации первой линии терапии этих заболеваний с учетом материально-технических возможностей ее обеспечения в Украине в настоящее время и показателя стоимости года жизни больного. На данном этапе детализировать стандарты лечения было крайне затруднительно. Поэтому ряд препаратов и схем лечения был вынесен в раздел рекомендованных для использования при достаточном материально-техническом обеспечении учреждения или за счет больного.
При дальнейшей работе над стандартами лечения лимфом, безусловно, встанет вопрос о включении в них конкретных схем терапии, имеющих хорошую доказательную базу и международный опыт клинического применения.
В связи с этим крайне актуальным сегодня представляется вопрос оптимизации государственных закупок тех препаратов, которые успешно применяются во всем мире и в Украине для лечения пациентов с различными подвариантами лимфом.

– Насколько актуален этот вопрос в отношении препарата ритуксимаб?
– Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома – наиболее часто встречающийся вариант агрессивных лимфом, характеризующийся неблагоприятным прогнозом и высокой летальностью больных. Поэтому появление данных о возможностях повышения эффективности лечения не только зрелоклеточных, но и агрессивных лимфом путем применения ритуксимаба дали в свое время большие надежды, которые были в полной мере оправданы клиническим применением препарата.
Кроме того, режим R-CHOP, согласно минимальным Европейским клиническим рекомендациям, однозначно показан пациентам с III-IV стадиями диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, которых в отечественной клинической практике большинство.
У больных фолликулярными лимфомами схемы с добавлением ритуксимаба на ранних стадиях повышают шансы пациентов на практическое выздоровление. Поэтому оптимизация государственных закупок ритуксимаба (Мабтеры) является важным вопросом для отечественных специализированных онкологических центров, где этот препарат успешно применяется.
Безусловно, применение Мабтеры в первой линии терапии значительно увеличивает стоимость лечения, однако следует учитывать реальные возможности сокращения расходов на дорогостоящую терапию рецидивов неходжкинских лимфом.
Что касается обеспечения адекватного лечения лимфом в соответствии с подвариантом и стадией заболевания и с учетом факторов риска, то здесь главным направлением является оптимизация диагностики лимфопролиферативных заболеваний.
К сожалению, сегодня имеют место случаи необоснованного назначения дорогостоящих противоопухолевых препаратов, причинами которого являются как отсутствие возможности проведения гистохимического исследования, так и недостаточная подготовка специалистов. Например, ритуксимаб эффективен только в лечении CD-20 положительных В-клеточных лимфом. Определить подвариант лимфомы и наличие антигена СD-20 и возможно только при помощи иммуногистохимических исследований, выполняемых не во всех случаях либо выполняемых не достаточно качественно.
Поэтому очень важным является подготовка высококвалифицированных кадров и для вынесения окончательного решения в сложных случаях – создание независимой референтной морфологической лаборатории, финансируемой государством с возможным привлечением спонсорских средств.
Объединение усилий ведущих научных центров Украины, таких как Национальный институт рака, Институт медицинской радиологии им. С.П. Григорьева АМН Украины, Институт экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии им. Р. Е. Кавецкого НАН Украины, могло бы способствовать скорейшему решению проблем в области диагностики и лечения лимфопролиферативных заболеваний в Украине.

Подготовила Наталья Очеретяная