Как добиться максимального снижения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности?

В конце прошлого столетия арсенал гипотензивных средств пополнился новым классом лекарственных препаратов – антагонистами рецепторов ангиотензина (АРА) II. Высокая антигипертензивная эффективность и хорошая переносимость поставили их в ряд препаратов первого выбора для лечения артериальной гипертензии (АГ) как в монотерапии, так и в комбинации с другими гипотензивными средствами. В то же время доказанная способность этих препаратов к органопротекции позволяет добиться максимального снижения кардиоваскулярного риска и улучшения качества жизни. Эти вопросы обсуждались во время симпозиума, проходившего при поддержке компании «Новартис» в рамках XV конгресса «Человек и лекарство» (Москва).

Как снизить кардиоваскулярный риск, как прервать кардиоренальный континуум рассказал заведующий кафедрой терапии Московского факультета Российского государственного медицинского университета, доктор медицинских наук, профессор Григорий Павлович Арутюнов.
– Теория сердечно-сосудистого континуума – примерного сценария жизни пациента от момента появления предпосылок (факторов риска) развития заболевания, его манифестации до гибели пациента от осложнений данного заболевания – уже хорошо известна врачам. 
Прогноз относительно жизни больного АГ регламентируется в первую очередь поражением органов-мишеней. Поэтому врачам особенно важно выявить минимальное, доклиническое поражение органов-мишеней, когда агрессивная тактика назначения лекарственных средств позволяет замедлить прогрессирование заболевания и принципиально изменить судьбу пациента.
Этапы сердечно-сосудистого континуума протекают при неуклонном нарастании активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), ведущим гормоном которой является ангиотензин II (AТ II). Логично предположить, что, заблокировав патологический синтез AТ II, мы сможем добиться замедления прогресса заболеваний, а в ряде случаев и регресса их клинических проявлений. Прервать цепь синтеза АТ II в настоящий момент мы можем на двух этапах – заблокировав ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) и применив антагонисты AT₁-рецепторов (рис.). 
Предполагается, что благодаря изменениям метаболизма ангиотензина, которые вносит АРА, могут быть получены существенные преимущества в сравнении с неселективной блокадой, обеспечиваемой ингибиторами АПФ (ИАПФ).
АРА селективно предотвращают стимуляцию AT₁-рецепторов, с которыми связано большинство отрицательных эффектов АТ II. В то же время положительные эффекты АТ II должны сохраняться и даже потенцироваться, так как увеличившееся количество циркулирующего в крови АТ II, не связанного с AT₁-рецепторами, вероятно, будет связываться с рецепторами типа AT₂, стимуляция которых обеспечивает определенные эффекты, среди которых в первую очередь следует назвать антипролиферативные.
В случае с ингибиторами АПФ положительные эффекты АТ II упускаются, поскольку вследствие значительного уменьшения его количества в циркулирующей крови происходит резкое уменьшение воздействия на рецепторы AT₂.
В 1995 г. было сформулировано предположение, что селективная блокада AT₁-рецепторов АРА будет приводить к антигипертензивному и органопротективному эффекту. В результате 54-месячного наблюдения в исследовании LIFE было установлено, что уровни систолического АД (САД), диастолического АД (ДАД) и среднего АД в группах сравнения (АРА и β-блокатор) не различались. Однако при равенстве снижения АД удалось обнаружить изменение частоты сердечно-сосудистых исходов. Риск развития сердечно-сосудистых исходов снижался на фоне приема АРА на 14%. Риск развития смертельных и несмертельных острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК) снизился при лечении АРА на 24,9%. Очевидно, что АРА обладают дополнительным органопротективным свойством.
В дальнейшем эта гипотеза была подтверждена в ряде исследований, в частности с АРА валсартаном (Диован). Так, в исследовании MARVAL было показано, что при одинаковом снижении АД у больных СД 2 типа и микроальбуминурией валсартан уменьшает экскрецию альбумина с мочой значительно сильнее, чем амлодипин. В исследовании VALUE, которое было посвящено сравнительной оценке клинической эффективности валсартана и амлодипина у больных АГ, при одинаковых показателях сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности за 4,2 года наблюдения количество новых случаев СД в группе валсартана было достоверно (на 23%) меньше, чем в группе амлодипина.
Нами было проведено 24-недельное открытое нерандомизированное проспективное исследование ренопротективной и вазопротективной эффективности и безопасности Диована (валсартана) 80 и 160 мг в одной группе больных АГ и альбуминурией. После 2-недельного предварительного периода больным назначали Диован 80 мг/сут. Через 4 нед оценивали эффективность этой терапии. При АД>140/90 мм рт. ст. дозу Диована увеличивали до 160 мг. На 12-й неделе проводили повторную оценку эффективности лечения. При АД>140/90 мм рт. ст. дополнительно назначали 12,5 или 25 мг гидрохлоротиазида. На момент завершения исследования 48,5% пациентов получали Диован в дозе 80 мг/сут, 48,6% – 160 мг/сут, 2,9% – дополнительно к Диовану 12,5 или 25 мг гидрохлоротиазида. Уровень АД в среднем составил 125,6/78,5 мм рт. ст. (исходно 159/96,3 мм рт. ст.). По результатам исследования уровень экскреции альбумина к 24-й неделе снизился с исходных 207,39 до 94,6 мг/сут. 
Таким образом, применение Диована позволяет эффективно снижать уровень АД. Кроме того, он обладает мощным органопротективным эффектом, что позволяет добиться замедления и регресса поражения органов-мишеней.

Доктор медицинских наук, профессор кафедры факультетской терапии № 1 лечебного факультета Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова Валерий Иванович Подзолков ответил на вопрос, можно ли начинать лечение пациента с артериальной гипертензией с фиксированной комбинации препаратов.
– Основная цель лечения сердечно-сосудистого заболевания – максимально возможное снижение риска осложнений и смертности. Для этого необходимо прервать континуум, воздействуя по возможности на ранние этапы патологического процесса. Одной из ключевых задач является лечение АГ, в частности достижение целевого уровня АД. 
Критерием эффективности лечения артериальной гипертензии является целевой уровень АД. Раньше считали, что необходимо снижение АД ниже 160/100 мм рт. ст. Согласно современным рекомендациям у пациентов с неосложненной АГ и лиц пожилого возраста целевой уровень АД должен быть менее 140/90 мм рт. ст., а у пациентов высокого и очень высокого риска – еще ниже. Вместе с изменением взглядов на уровень АД произошло изменение стратегии и тактики лечения: терапия становится все более агрессивной, все больше делается акцент на комбинированную терапию.
Такая трансформация взглядов произошла в результате проведения многоцентровых исследований, в которых была сопоставлена эффективность моно- и комбинированной терапии АГ. Ограничения монотерапии для достижения целевого уровня АД были показаны в исследовании НОТ. В нем было установлено, что лучший контроль АД наблюдали у пациентов, получавших комбинированную терапию. В группе комбинированной терапии в результате лечения достигались более низкие уровни АД. 
Антигипертензивная терапия одним препаратом, независимо от его класса, позволяет снизить САД в среднем на 7-13 мм рт. ст., а ДАД – на 4-8 мм рт. ст. Даже при применении современных препаратов снижения ДАД ниже 95 мм рт. ст. удается достичь только у 40-60% больных. При повышении дозы препарата в процессе лечения возрастает количество побочных реакций. Именно эти данные могут объяснить тот факт, что часть больных прекращает лечение, не достигнув нормального уровня АД. В этой ситуации врачу необходимо назначать пациенту комбинированную терапию, которая имеет ряд преимуществ: 
· воздействие на различные нейрогуморальные и гемодинамические механизмы повышения АД;
· потенцирование защитного действия на органы-мишени;
· суммация антигипертензивных и уменьшение побочных эффектов;
· предупреждение активации контррегуляторных механизмов в ответ на снижение АД.
Особенно актуальным является поиск новых комбинаций антигипертензивных препаратов, которые были бы более эффективными в снижении кардиоваскулярного риска. 
Совместное применение АРА и ингибиторов АПФ с целью контроля АД продолжает обсуждаться. В целом двойная блокада РААС представляется одним из возможных вариантов комбинированной антигипертензивной терапии, но на данный момент она менее эффективна, чем другие известные комбинации (АРА и диуретик, АРА и антагонист кальция), поэтому может быть рекомендована только в случаях неконтролируемой АГ на фоне установленной гиперактивации РААС.
Комбинация тиазидного диуретика и АРА является наиболее популярной в терапии АГ благодаря высокой гипотензивной эффективности, защите органов-мишеней, хорошей безопасности и переносимости. Препараты потенцируют действие друг друга за счет взаимодополняющего влияния на основные звенья регуляции АД и блокирования контррегуляторных механизмов. Снижение объема циркулирующей жидкости вследствие салуретического действия тиазидных диуретиков приводит к стимуляции РААС, чему противодействует АРА. У пациентов с низкой активностью ренина плазмы АРА обычно недостаточно эффективны, и добавление тиазидного диуретика, приводящего к повышению активности 
РААС, позволяет АРА реализовать свое действие. Комбинация валсартана и гипотиазида (Ко-диован), по данным исследования VAST, обеспечивает более выраженный гипотензивный эффект и более надежный контроль АД в течение суток по сравнению с монотерапией амлодипином при меньшей частоте побочных эффектов.
В последнее время появляется все больше исследований с использованием комбинаций АРА и антагонистов кальция. АРА потенцируют гипотензивное действие дигидропиридиновых антагонистов кальция. АРА уменьшают риск развития отеков, связанных с применением антагонистов кальция. Кроме того, АРА могут ослаблять активацию РААС, вызываемую дигидропиридиновыми антагонистами кальция, в том числе и такой распространенный их эффект, как тахикардию. В исследовании ALPINE комбинация антагониста кальция с АРА не уступала по эффективности комбинации β-блокатора и тиазидного диуретика, однако лечение было метаболически нейтральным. Исследование NICE-Combi показало, что комбинированная терапия АРА и антагонистом кальция не только эффективнее снижает АД по сравнению с монотерапией АРА в большей дозе, но и уменьшает экскрецию альбумина с мочой. 
В 2007 г. в Европе и США появилась первая фиксированная комбинация АРА (валсартана) и антагониста кальция (амлодипина) – препарат Эксфорж. Он обладает выраженным антигипертензивным действием, позволяет добиваться целевого АД практически у 9 из 10 пациентов с АГ, а также эффективен у пациентов с недостаточной результативностью любой монотерапии.
Новый подход в лечении АГ расширил терапевтические возможности врача и увеличил приверженность пациента к постоянному, систематическому контролю АД. При использовании двух препаратов с разными механизмами действия существует большая вероятность того, что удастся контролировать уровень АД. Назначение препаратов в низких дозах обеспечивает минимизацию побочных эффектов препаратов. Удобство для больного состоит в возможности приема двух агентов в одной таблетке, что улучшает приверженность к терапии.

Подготовил Олег Мазуренко