Антибактериальная терапия при обострении ХОЗЛ: расставим точки над «і»

Огромную роль в долгосрочном прогнозе у больных ХОЗЛ играют своевременная диагностика инфекционных обострений и их адекватная антибиотикотерапия. Нередко практикующие врачи испытывают серьезные затруднения не только с выбором препарата, но и с определением показаний к проведению антибактериальной терапии у данной категории пациентов. Поэтому не удивительно, что эти вопросы активно обсуждаются на научно-практических конференциях и школах для практикующих врачей. 
Тема антибиотикотерапии обострений ХОЗЛ поднималась и в рамках конгресса «Человек и лекарство. Украина», который проходил 25-27 марта в Киеве. Однако в этот раз было решено не просто осветить столь актуальную проблему в рамках доклада или симпозиума, а провести мероприятие в более интересном формате – в виде интерактивного мастер-класса. Выбор лектора был неслучайным. Лекции и доклады доцента кафедры пульмонологии Национальной медицинской академии последипломного образования им. П.Л. Шупика, доктора медицинских наук Людмилы Владимировны Юдиной всегда вызывают огромный интерес у врачей разных специальностей. Не стал исключением и этот мастер-класс.

Вопрос антибактериальной терапии обострений ХОЗЛ был рассмотрен в наиболее удобной для практикующих врачей форме – разборе клинических случаев. К тому же формат мастер-класса предусматривал их активное участие в течение всего мероприятия. По ходу лекции Л.В. Юдина задавала участникам вопросы, касающиеся диагностики и лечения обострений ХОЗЛ. Врачи могли проверить свои теоретические знания и практические навыки, решая клинические задачи, анализируя данные инструментальных методов исследования, определяя тактику лечения. Предоставляем такую возможность и нашим читателям.
Свое выступление доцент Л.В. Юдина начала с презентации клинического случая, на примере которого врачам предстояло разобрать все нюансы антибактериальной терапии ХОЗЛ.
Больной 73 лет при поступлении жаловался на кашель с выделением мокроты зеленого цвета, одышку при небольшой физической нагрузке. Симптомы значительно усилились после перенесенного гриппа. На момент обследования температура тела нормальная. Последнее обострение пациент перенес месяц назад. 

При сборе анамнеза у такого больного необходимо уточнить два важных момента: как давно жалуется на кашель и выделение мокроты, курит ли пациент, имеет ли профессиональные вредности.

В нашем случае пациент отмечает ежедневный хронический кашель в течение последних 40 лет, курит 1-2 пачки сигарет в день на протяжении практически всей жизни. 
Объективно: пульс 82 удара в минуту, АД 140/90 мм рт. ст., тоны сердца ослаблены, акцент II тона на легочной артерии, частота дыхательных движений (ЧД) 20 в минуту, над легкими перкуторно определяется коробочный оттенок звука, аускультативно – сухие гудящие и свистящие хрипы с обеих сторон, печень не увеличена, периферических отеков нет. 
В общем анализе крови: лейкоциты 7,3х10⁹/л, СОЭ 24 мм/ч. 
На рентгенограмме органов грудной полости: вздутая грудная клетка, огромные буллы по всей поверхности легких. 

Пациенту с патологией легких показано проведение спирометрии, которая играет важнейшую роль при верификации диагноза, определении степени тяжести заболевания и выборе тактики лечения. 

У нашего пациента по данным спирометрии объем форсированного выдоха (ОФВ₁) составляет 21,4%, что свидетельствует о крайне тяжелом течении заболевания. 
Итак, первый вопрос. 

О каком заболевании легких может идти речь в данной клинической ситуации?
– Хронический бронхит
– Бронхиальная астма
– Пневмония
– ХОЗЛ
– Бронхоэктазия

Клиническая картина, описанная выше, и в первую очередь кашель на протяжении более 2 лет свидетельствуют в пользу ХОЗЛ. Правильный ответ дали все участники мастер-класса. Переходим к следующему вопросу.

Заболевание у данного пациента находится в стадии обострения?
– Да
– Нет
– Это его стабильное состояние
– Затрудняюсь ответить

Более половины врачей ответили на вопрос правильно, отметив обострение ХОЗЛ у данного пациента. Однако остальные участники выбрали неправильный пункт или испытывали затруднение при ответе. Поэтому врачам был задан уточняющий вопрос.

Какой симптом (один) достоверно указывает на наличие инфекционного обострения ХОЗЛ?
– Повышение температуры тела
– Усиление кашля
– Усиление одышки
– Наличие гнойной мокроты
– Хрипы в легких

Около 75% участников выбрали ответ «Наличие гнойной мокроты», а 25% голосов разделились между остальными вариантами. Учитывая сомнения врачей при ответе на эти вопросы, лектор более подробно остановилась на критериях инфекционного обострения ХОЗЛ. 
Симптомы обострения ХОЗЛ можно разделить на основные и дополнительные.

К основным признакам относят усиление одышки, увеличение объема мокроты, появление гнойной мокроты или усиление ее гнойного характера.

Необходимо отметить, что повышение температуры тела не входит в перечень основных симптомов обострения ХОЗЛ, а относится к дополнительным критериям наряду с усилением кашля, увеличением количества хрипов в легких, увеличением ЧД или частоты сердечных сокращений (ЧСС) на 20% по сравнению с исходными показателями.
По результатам обследования нашему пациенту был поставлен следующий диагноз: ХОЗЛ, тяжелое течение в фазе обострения, дыхательная недостаточность (ДН) III ст. по обструктивному типу. Ишемическая болезнь сердца (ИБС): атеросклеротический кардиосклероз, гипертоническая болезнь II ст. Хроническое легочное сердце (ХЛС). Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) II А. 

Перед тем как приступить к выбору антибиотика, необходимо уточнить, как часто отмечаются обострения, какие препараты получает пациент регулярно и во время обострений, какой антибиотик и когда принимал в последний раз. 

За последний год у нашего пациента было 4 обострения. Он регулярно получает беродуал по 2 вдоха 4 раза в день по требованию и беклозон по 2 вдоха 2 раза в день. Месяц назад принимал амоксициллин/клавуланат. 

Для выбора тактики лечения и прогнозирования эффективности антибиотикотерапии необходимо определить тип обострения ХОЗЛ.

Какой тип обострения ХОЗЛ у данного пациента?
– I тип
– II тип
– III тип

Ответы участников мастер-класса распределились следующим образом: 11, 50 и 34%. А как ответили вы?
Согласно классификации N.R. Antoniesen в зависимости от наличия основных симптомов (усиление одышки, увеличение объема мокроты, появление гнойной мокроты или усиление ее гнойного характера) выделяют три типа обострения ХОЗЛ. При I отмечаются все основные признаки, при II – два из трех, при III типе – только один. 
Наибольшей эффективности антибактериальной терапии можно ожидать при I типе обострения, который и имеет место у нашего пациента. При II типе эффект от приема антибиотиков несколько меньше, а при III эта группа препаратов показана далеко не во всех случаях – только при наличии гнойной мокроты. 
Казалось бы, наличие гнойной мокроты подразумевает клиническую эффективность антибактериальной терапии при обострении ХОЗЛ. Однако это не всегда так. В данном клиническом случае риск развития резистентности пневмококка к антимикробным средствам, а следовательно и их низкой эффективности очень высок, так как пациент перенес четыре обострения за прошедший год и месяц назад принимал амоксициллин/клавуланат.

Высокий риск развития антибиотикорезистентности пневмококка отмечается у пациентов старше 65 лет, при ОФВ₁ ниже 30% от должного и приеме антибиотика в последние три месяца.

Следующий вопрос, который необходимо выяснить перед назначением антибактериальной терапии, – предполагаемый возбудитель инфекционного обострения ХОЗЛ.

Какой возбудитель предположительно превалирует у данного пациента?
– S. pneumoniae
– H. influenzae 
– M. catarrhalis 
– Энтеробактерии, P. aeruginosa 
– S. aureus

Ответы врачей распределились практически равномерно между вариантами ответа, за исключением M. catarrhalis, которую выбрали всего лишь 5%. Голосование показало, что определение этиологического фактора инфекционного обострения – одно из самых слабых мест у аудитории. Правильный ответ – с наибольшей долей вероятности у нашего пациента будет выделена синегнойная палочка, на что указывает низкий показатель ОФВ₁.

Факторами риска колонизации P. aeruginosa при обострении ХОЗЛ являются: частый прием антибиотиков (более 4 раз в год), тяжесть обострения (ОФВ₁ менее 30% от должного), выделение P. aeruginosa при предыдущих обострениях, колонизация P. aeruginosa в стабильной фазе. 

Полученной информации достаточно для правильного выбора антибиотика для эмпирической терапии. Современные руководства для лечения обострений ХОЗЛ рекомендуют три группы антибактериальных препаратов: β-лактамы (амоксициллин, амоксициллин/клавуланат, пероральные цефалоспорины II поколения), макролиды (азитромицин, кларитромицин) и фторхинолоны (ципрофлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин). 

Какой антибиотик целесообразно назначить нашему пациенту?
– Амоксициллин/клавуланат
- Макролид
- Фторхинолон

Три четверти врачей считают, что оптимальным выбором будут фторхинолоны. Так ли это? Так как амоксициллин/клавуланат и макролиды не действуют на синегнойную инфекцию, вероятность обнаружения которой у нашего пациента очень велика, наиболее рациональным назначением действительно являются фторхинолоны.

Выбор антибактериального препарата при обострении ХОЗЛ зависит от его тяжести и предполагаемого возбудителя.

При легком обострении ХОЗЛ наиболее вероятными возбудителями являются H. influenzae, S. pneumoniae и M. catarrhalis, а препаратами выбора – амоксициллин, амоксициллин/клавуланат или макролиды. При тяжелом течении лечение следует начинать с фторхинолонов III-IV поколения, амоксициллина клавуланата или цефалоспоринов II-III поколения. Если у пациента с тяжелым обострением ХОЗЛ выделяются энтеробактерии или синегнойная палочка (или существуют факторы риска колонизации этими микроорганизмами), препаратом первого ряда являются фторхинолоны или цефалоспорины с антисинегнойной активностью (цефепим, цефтазидим), альтернативой – карбапенемы (имипенем, меропенем) или аминогликозиды (амикацин). 
В настоящее время на фармацевтическом рынке представлены фторхинолоны нескольких поколений. Наиболее широко применяются ципрофлоксацин (II поколение), левофлоксацин (III поколение), моксифлоксацин (IV поколение). Все ли они одинаково эффективны при обострении ХОЗЛ?

Какой фторхинолон предпочесть в данном клиническом случае?
– Ципрофлоксацин
– Левофлоксацин
– Моксифлоксацин

80% опрошенных врачей выбрали ципрофлоксацин, и этот ответ правильный. Фторхинолоны III-IV поколения по активности в отношении синегнойной палочки существенно уступают ципрофлоксцину (Л.С. Страчунский, С.Н. Козлов, 2002). Поэтому нашему пациенту в связи с высоким риском колонизации P. aeruginosa был назначен именно этот антибактериальный препарат.

При легком течении обострения ХОЗЛ ципрофлоксацин назначается перорально в дозе 500 мг 2 раза в сутки курсом 5-7 дней. При тяжелом течении оптимальной является ступенчатая схема антибиотикотерапии: ципрофлоксацин 200 мг 2 раза в сутки в/в на несколько дней, с дальнейшим переходом на пероральный прием препарата в дозе 500 мг 2 раза в сутки.

Назначение ципрофлоксацина позволило не только улучшить самочувствие больного и уменьшить выраженность симптомов, но и значительно улучшить эндоскопическую картину. 
Участники мастер-класса могли закрепить полученную информацию еще на одном клиническом примере. При сборе анамнеза еще раз обратите внимание на ключевые вопросы.
Больной 63 лет обратился с жалобами на выделение обильного количества слизисто-гнойной мокроты, одышку при физической нагрузке, сердцебиение, которые усилились в последнее время. На кашель и одышку больной жалуется в течение последних 10 лет, курит по 1 пачке в день с 18-летнего возраста, всю жизнь проработал на цементном заводе. На протяжении последних трех лет регулярно (2-3 раза в год) отмечаются обострения. Четыре месяца назад отмечался такой же кашель с выделением гнойной мокроты, по поводу чего был госпитализирован. Два месяца назад получал азитромицин для лечения синусита (без эффекта) и амоксициллин/клавуланат. По данным выписки из истории болезни за 2005 год у пациента высевалась P. aeruginosa.
Объективно: ЧД 22 в минуту, АД – 180/90 мм рт. ст., аускультативно над всей поверхностью легких сухие гудящие и свистящие хрипы, печень на 2 см выступает из-под края реберной дуги, пастозность ног. На рентгенограмме органов грудной клетки расширение грудной клетки, явления пневмосклероза и эмфиземы. Спирометрическое исследование показало очень низкий показатель ОФВ₁ – 32%, эндоскопическое исследование – гнойный эндобронхит.
Диагноз: ХОЗЛ, тяжелое течение, фаза обострения, ДН III ст. ИБС: постинфарктный кардиосклероз, АГ II ст. ХЛС. ХСН II A-Б.
На амбулаторном этапе больному последовательно назначались цефазолин, ровамицин, линкомицин, цефтриаксон. 

Назначение какого антибиотика оправдано у нашего пациента?
– Цефазолин
– Ровамицин
– Линкомицин
– Цефтриаксон
– Ни один из вышеперечисленных

Несмотря на то что правильный ответ напрашивается сам собой («Ни один из выше перечисленных»), его выбрала только половина врачей. К сожалению, в реальной клинической практике врачебные назначения при инфекционном обострении ХОЗЛ бывают еще более бессмысленными, а иногда и опасными. 

Почему же не был получен эффект при проведении антибиотикотерапии?
– Применение малых доз
– Назначение не в той последовательности
– Назначенные антибиотики слабо действуют на пневмококк
– Назначенные антибиотики не действуют на энтеробактерии и синегнойную палочку

В данном случае наиболее правильный ответ «Перечисленные препараты не действуют на P. aeruginosa». Именно такой ответ дали 95% врачей, так как у нашего пациента имеется несколько факторов риска развития синегнойной инфекции – низкий показатель ОФВ₁, частые обострения, антибиотикотерапия в последние три месяца, выделение P. aeruginosa в анамнезе. И в данном случае препаратом первого выбора также будет фторхинолон. Какой именно? Безусловно, ципрофлоксацин.
Пациенту была назначена следующая схема лечения:
· ципрофлоксацин 200 мг в/в 2 раза сутки в течение 5 дней
· далее ципрофлоксацин 500 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней перорально
· амброксол 2,0 в/в 10 дней
· N- ацетилцистеин 600 мг в сутки
· фенспирид 0,08 по 1 табл. 2 раза в день.
Выбор ципрофлоксацина при инфекционном обострении ХОЗЛ имеет ряд убедительных аргументов. Помимо активности в отношении синегнойной палочки, он обладает выраженным бактерицидным действием в отношении большинства возбудителей респираторных инфекций, которое в 5 раз выше, чем у других фторхинолонов. Ципрофлоксацин характеризуется наименьшим среди фторхинолонов потенциалом удлинения интервала QT, что определяет риск внезапной коронарной смерти. Это дает возможность назначать ципрофлоксацин пожилым пациентам. Препарат оказывает минимальное влияние на микробиоценоз кишечника, поэтому антибиотикассоциированная диарея на фоне его применения отмечается редко. Имеющиеся на сегодня данные позволяют утверждать, что ципрофлоксацин обладает лучшим профилем безопасности среди применяемых фторхинолонов. Препарат может применяться даже у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью. Длительность ремиссии у больных ХОЗЛ при использовании ципрофлоксацина в три раза выше, чем, например, при назначении кларитромицина (S. Chodosh et al., 1998).
Подводя итоги, хочется еще раз обратить внимание на то, что прогноз после перенесенного обострения ХОЗЛ является настолько плохим, что уменьшение частоты обострений является одной из основных задач при ведении пациентов с ХОЗЛ. Одним из важнейших условий эффективной профилактики обострений является адекватная антибиотикотерапия, которая повышает клиническую эффективность терапии обострения ХОЗЛ, снижает стоимость лечения, уменьшает риск развития резистентности, определяет продолжительность ремиссии, что в итоге уменьшает риск смерти у больных ХОЗЛ. Следует помнить, что у пациентов с тяжелым течением болезни отмечается высокий риск колонизации энтеробактериями и синегнойной палочкой, поэтому у этой категории больных препаратами выбора являются фторхинолоны. Одним из самых мощных представителей этого класса по активности в отношении указанных «проблемных» возбудителей до настоящего времени считается ципрофлоксацин.

Подготовила Наталья Мищенко