Боль: стратегия выбора терапии с позиции максимальной безопасности для желудочно-кишечного тракта

Осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) создают большие трудности при лечении пациентов с болевым синдромом, возникающим после операционного вмешательства либо вследствие остеоартрита (ОА), ревматоидного артрита (РА), анкилозирующего спондилита (АС). 
Вот уже многие годы пальму первенства в борьбе с болевым синдромом держат нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), однако применение традиционных НПВП характеризуется высоким риском развития осложнений в виде язв, перфораций, кровотечений, охватывающих как верхние, так и нижние отделы ЖКТ. Риск осложнений еще больше возрастает у пациентов, параллельно принимающих с целью профилактики сердечно-сосудистых заболеваний низкие дозы аспирина, который является независимым фактором риска развития осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ. При возникновении этой дилеммы клиницисты могут выбирать между двумя терапевтическими стратегиями, разработанными для снижения риска развития осложнений со стороны ЖКТ при сохранении полной эффективности НПВП: традиционные НПВП + гастропротекторы (ингибиторы протонной помпы (ИПП) или назначение НПВП – селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), также известных как коксибы (целекоксиб, парекоксиб). 

Следует отметить, что риск развития гастроэнтерологических осложнений при приеме традиционных НПВП увеличивается с возрастом. По сравнению с пациентами, не принимающими НПВП, больные, использующие эти препараты, имеют в 3,2 раза больший риск кровотечений из верхних отделов ЖКТ; у пациентов старше 65 лет этот показатель возрастает в 3,5 раза.
Главной причиной токсичности традиционных НПВП является ингибирование ЦОГ-1, что приводит к нарушению нормального синтеза гастропротекторных простагландинов в слизистой ЖКТ. ИПП защищают уязвимую слизистую оболочку верхних отделов ЖКТ посредством полного и длительного ингибирования желудочной секреции, однако их действие не распространяется на нижние отделы ЖКТ. К тому же, несмотря на то что ИПП принято считать достаточно безопасными препаратами, известен целый ряд потенциально серьезных последствий, связанных с их действием, в том числе переломы костей и внебольничные инфекции. 
Кроме того, есть опасения, что хроническая гипохлоргидрия, вызванная приемом ИПП, может обусловливать мальабсорбцию кальция и, как следствие, переломы костей, особенно у пациентов пожилого возраста. Эта гипотеза была подтверждена исследованием методом случай-контроль при использовании Общей практической исследовательской базы Великобритании. 
Как показало исследование, относительный риск (ОР) возникновения перелома шейки бедра при приеме ИПП более года составил 1,44 (95% доверительный интервал (ДИ) 1,30-1,59). Кроме того, зарегистрировано значительное увеличение риска развития различных осложнений со стороны ЖКТ у пациентов, длительно принимавших высокие дозы ИПП (ОР 2,65; 95% ДИ 1,8-3,9; p<0,001). 
Главным механизмом защиты от патогенов, попадающих в желудок извне, является желудочная секреция. Нарушение этого механизма может приводить к колонизации ими верхних отделов ЖКТ. ИПП неблагоприятно влияют на функцию лейкоцитов, что также снижает резистентность к инфекции. 
Проведенное в Нидерландах исследование типа «метод-контроль» продемонстрировало, что ОР развития пневмонии у пациентов, получавших и не получавших ИПП, составил 2,45 и 0,6 соответственно. У пациентов, принимавших ИПП, наблюдалась тесная прямопропорциональная зависимость между дозой препарата и частотой развития пневмонии. Подобное исследование в Дании показало, что ОР возникновения пневмонии в течение периода приема ИПП составляет 1,5 (95% ДИ 1,3-1,7).
Таким образом, несмотря на то что ИПП считаются относительно безопасными препаратами, клиницисты не должны забывать, что назначение их вместе с НПВП не лишено риска развития осложнений со стороны ЖКТ, связанного с их механизмом действия и фармакологическими свойствами. К тому же при одновременном приеме пациентами НПВП и ИПП отмечается низкий комплайенс. 
В последнее время внимание ученых и клиницистов приковано к препарату Целебрекс (целекоксиб), который у пациентов с невысоким риском развития осложнений со стороны ЖКТ при сопоставимой эффективности оказался экономически более выгодным, чем применение комбинации традиционного НПВП и ИПП, с учетом госпитализации. 
Следует отметить, что эффективность использования ИПП с НПВП не была подтверждена в рандомизированных контролируемых исследованиях. В большинстве подобных испытаний участвовали здоровые пациенты, принимавшие НПВП коротким курсом с целью снятия острой боли. Кроме того, важно помнить, что ИПП не защищают слизистую оболочку нижних отделов ЖКТ. В то же время данные об эффективности коксибов в отношении профилактики осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ (снижение риска на 50%) подтверждены маштабными исследованиями, метаанализами, длительными наблюдениями и клиническим опытом.
В отличие от ИПП целекоксиб снижает риск осложнений со стороны как верхних, так и нижних отделов ЖКТ, что было подтверждено метаанализом клинических исследований. При применении препарата случаи анемии возникали в 2 раза реже, чем на фоне терапии традиционными НПВП. 
Перспективы в направлении гастропротекции:
– возможно появление новых, более эффективных методов кислотосупрессии;
– достижение высокого комплайенса при назначении комбинации традиционного НПВП и ИПП возможно посредством разработки эффективной комбинации в одной таблетке; 
– завершение исследования CONDOR, которое проводится для демонстрации превосходства защитных свойств препарата Целебрекс (целекоксиб) по сравнению с комбинацией традиционного НПВП и ИПП в отношении истинных клинических конечных точек ЖКТ.

Программа безопасного использования Целебрекса у пациентов с артритом 
НПВП играют очень важную роль в лечении болевого синдрома и воспаления при артрите. Однако пациенты с повышенным риском сердечно-сосудистых и гастроэнтерологических осложнений, особенно принимающие аспирин или ИПП, нуждаются в повышенных мерах предосторожности. В настоящее время для решения этой проблемы одновременно проводятся три клинических исследования препарата Целебрекс с участием более 32 тыс. пациентов в 2100 клиниках мира. Исследователи используют разные методы наблюдений, сравнивают различные препараты и дозы. Целью всех трех исследований является разработка программы по предупреждению сердечно-сосудистых и гастроэнтерологических осложнений при приеме НПВП.
PRESICION – первое исследование, специально ориентированное на сравнительную оценку негативного влияния целекоксиба (200-400 мг/сут), напроксена (750-1000 мг/сут) и ибупрофена (1800-2400 мг/сут) на сердечно-сосудистую систему пациентов, страдающих ОА или РА и имеющих высокий риск возникновения сердечно-сосудистых осложнений. Все пациенты получают ИПП, а некоторые – одновременно и низкие дозы аспирина. Длительность исследования – 18 мес. Главными конечными точками исследования являются частота нефатальных инфарктов и смерть от сердечно-сосудистых причин. Также будут учитываться клинически значимые осложнения со стороны верхних и нижних отделов ЖКТ, включая анемию.
Цель исследования GI REASONS – сравнительная оценка эффективности Целебрекса в комбинации с традиционными НПВП в отношении снижения частоты гастроэнтерологических осложнений. Исследование продлится 6 мес, в течение которых пациенты с низким риском возникновения сердечно-сосудистых и гастроэнтерологических осложнений, страдающие ОА, будут получать терапию по схеме в корригируемых дозах.
В слепом рандомизированном клиническом исследовании CONDOR сравнивают частоту возникновения гастроэнтерологических осложнений, включая анемию, у пациентов с ОА или РА, в течение 6 мес получающих целекоксиб (400 мг/сут) или диклофенак (75 мг/сут) + ИПП (без аспирина).
Оценка результатов каждого из трех исследований будет проведена независимыми комитетами по гастроэнтерологии и кардиологии. Все три исследования дополняют друг друга и, бесспорно, сделают неоценимый вклад в профилактику серьезных осложнений со стороны ЖКТ у пациентов, страдающих артритом и использующих НПВП в борьбе с болью и воспалением.

www.clinicaltrials.gov

Перевод Таисии Сосницкой