Оптическая изомерия: новое слово в кардиологии

Характерной особенностью развития мировой фармацевтической науки является чрезвычайно высокая роль научно-исследовательских работ. Потенциал роста любой фармацевтической компании напрямую связан с выведением на рынок новых оригинальных лекарственных средств. Идеология компании «Актавис» направлена на разработку новых эффективных препаратов, что позволяет сегодня показывать один из самых высоких темпов роста на мировом фармрынке. Успешна ее работа и на рынке Украины. Профессиональная команда исследователей и сотрудников других подразделений, а также портфель уникальных по характеристикам, безопасных и удобных в применении лекарственных средств – вот что является залогом успеха компании «Актавис» на мировом и украинском фармацевтических рынках.
Ученые компании постоянно ищут новые пути усовершенствования уже существующих лекарственных средств, предназначенных для лечения пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, а также изучают их потенциально полезные, но ранее не известные свойства. И эти поиски достаточно плодотворны. 
Итоговая сессия, посвященная результатам научной работы ННЦ «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» АМН Украины за 2007 год, стала своеобразным отчетом о научных достижениях. Ведущими кардиологами Украины была дана высокая оценка инновационным препаратам компании «Актавис».

Открывая круглый стол «Левовращающие изомеры: перспективы в фармакологии. Повышение эффективности и безопасности лечения», член-корреспондент АМН Украины, директор Национального научного центра «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» АМН Украины, доктор медицинских наук, профессор Владимир Николаевич Коваленко отметил, что в последнее время фармацевтические компании разрабатывают все более оригинальные и совершенствуют существующие лекарственные средства (ЛС), видоизменяя механизмы их высвобождения, доставки и улучшая эффективность в целом. Однако долгое время не уделялось внимания тому, что, казалось бы, одно и то же химическое вещество может проявлять различные свойства в зависимости от пространственного строения молекулы. 

– Многие лекарственные средства существуют в виде смеси двух, а часто и большего числа пространственных изомеров, отличающихся биологическим действием. Выявление фармакокинетических и фармакодинамических особенностей отдельных изомеров открывает перспективные направления совершенствования известных ЛС, по сути, становится одним из приоритетных направлений развития фармакологии настоящего и будущего.
Оптическая стереоизомерия (хиральность) присуща примерно 2/3 всех молекул, существующих в природе. Две формы, которые относятся друг к другу как предмет к своему зеркальному изображению, называют зеркальными изомерами, или энантиомерами.
Основная фармакологическая активность рацемических лекарственных препаратов обычно связана с действием лишь одного энантиомера. Второй или обладает менее выраженной активностью, или совсем неактивен, или проявляет другие фармакологические эффекты. Истории известны факты применения ЛС, в составе которых один из хиральных изомеров оказывал мощное токсическое действие на организм: L-изомер талидомида обладает седативным действием, помогает беременным справиться с тошнотой, а его правый «коварный двойник» несет угрозу мутаций, уродств их младенцам. То же самое можно сказать и о морфине. Это вещество, добытое из природного сырья, является левовращающим изомером и оказывает, как известно, сильнейшее обезболивающее действие. Когда же был получен синтетический морфин, оказавшийся правовращающим, ученые столкнулись с тем, что он не имеет такого свойства. Правило «левой руки» оказалось верным и для допамина, применяемого при лечении болезни Паркинсона. Это вещество должно поступать в организм только с левовращающими молекулами (препарат леводопа). 
Разное фармакологическое действие изомеров одного и того же вещества встречается и в различных лекарственных средствах растительного происхождения. Например, алкалоид коры хинного дерева – хинин – обладает противомалярийным действием, а его правовращающий изомер – хинидин – проявляет антиаритмические свойства.
Одной из причин многообразной физиологической активности стереоизомеров ЛС являются различия в их проникновении в организм. Эти различия могут быть связаны как с особенностями строения и свойствами биологических мембран, которые сами построены из оптически активных, асимметричных молекул, так и с наличием в мембранах специальных систем, осуществляющих транспорт метаболитов. 
Совсем недавно проблемами изомерии заинтересовались и кардиологи. Одной из отправных точек стало появление новых препаратов, которые обладают повышенной эффективностью и безопасностью: S-амлодипин – активный левовращающий изомер амлодипина с меньшим риском периферических отеков и S-метопролола сукцинат – активный левовращающий изомер метопролола продленного действия – препараты Азомекс и Азопрол ретард компании «Актавис».

Доклад руководителя отдела сердечной недостаточности Национального научного центра «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» АМН Украины, доктора медицинских наук, профессора Леонида Георгиевича Воронкова был посвящен обоснованию и результатам лечения больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) препаратами, действующим веществом которых являются левовращающие изомеры.

– На наших глазах происходит становление нового направления в фармакологии и фармации, связанного с созданием энантиометрически чистых фармацевтических продуктов – S- или R-стереоизомеров лекарственных средств с оптимальным соотношением терапевтической эффективности и безопасности. На рубеже ХХ и ХХІ веков разработанная W. Noles, R. Noyori и B. Charpless прогрессивная технология разделения оптических стереоизомеров заслужила всемирное признание (Нобелевская премия по химии за 2001 г.) и послужила толчком к chiral switch – «повороту в сторону хиральных молекул».
В настоящее время в лечении ХСН используются только четыре β-блокатора: бисопролол, карведилол, метопролола сукцинат CR/XL, небиволол.
В исследовании MERIT-HF была подтверждена эффективность метопролола сукцината (форма с замедленным высвобождением) в лечении ХСН. Доказано, что метопролол с замедленным высвобождением на 34% снижает риск летальных исходов, на 38% уменьшает летальные исходы от сердечно-сосудистых причин, в том числе на 20-50% – после перенесенного инфаркта миокарда, на 41% – развитие внезапной смерти и на 49% – смерти от прогрессирования сердечной недостаточности.
Однако во время проведения исследования MERIT-HF еще не было известно о существовании S- и R-стереоизомеров, которые во многом отличаются по своим свойствам. S-метопролол обладает преимущественно β₁-блокирующими свойствами, в то время как его R-энантиомер – β₂-блокирующим эффектом. Кардиоселективность S-изомера метопролола в 33 раза превышает таковую R-энантиомера. Аффинность S-изомера к β₁-рецепторам примерно в 500 раз выше, а способность блокировать ответ частоты сердечных сокращений (ЧСС) на симпатическую стимуляцию сердца – в 250 раз больше, чем R-изомера.
Потенциальные преимущества использования S-метопролола в клинике определяются возможностью избежать побочных реакций, связанных с β₂-блокирующим эффектом и взаимодействием метопролола с другими препаратами, при сохранении терапевтического потенциала препарата – адекватной β₁-адреноблокады.
В Украине недавно завершено приоритетное кооперативное исследование клинической эффективности и безопасности S-метопролола сукцината пролонгированного действия при ХСН ЛАЗУРь-СН (Левовращающий АЗопрол ретард в УкРаине при Сердечной Недостаточности). В нем участвовало шесть клинических центров Киева, Харькова, Одессы и Винницы. 
Уже сейчас можно представить некоторые результаты этого исследования. Средний период титрования составил 6,4±0,3 нед (1-8 нед), средняя поддерживающая доза – 57,9±3,9 мг (12,5-100 мг). Фракция выброса левого желудочка за период исследования увеличилась с 38,7 до 43,3% в случае применения комбинации ингибитор АПФ+диуретик+Азопрол ретард по сравнению с комбинацией ингибитор АПФ+диуретик, конечный систолический объем уменьшился со 105,6 до 89 мл. Средняя ЧСС снизилась с 79,7 до 65,7 уд/мин, число желудочковых эктопических сокращений (ЖЭС) – с 2083 до 338, а парных ЖЭС – с 79,9 до 9,5. 
После подбора индивидуальной дозы при применении Азопрола-ретард не было зарегистрировано ни одного случая побочных реакций, повлиявших на реализацию схемы лечения.
Таким образом, препарат Азопрол ретард является высокоэффективным средством, которое обладает благоприятным профилем безопасности, способно обеспечить дальнейший прогресс в улучшении соотношения эффективность/безопасность кардиоваскулярной фармакотерапии.

Руководитель отдела атеросклероза и хронической ишемической болезни сердца Национального научного центра «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» АМН Украины, доктор медицинских наук, профессор Михаил Илларионович Лутай напомнил о роли β-блокаторов в лечении атеросклероза и рассказал о собственном опыте применения S-метопролола. 

– β-Блокаторы характеризуются высокой антиангинальной эффективностью. Механизм их действия состоит во взаимодействии с β₁- и β₂-адренорецепторами. Основными фармакологическими характеристиками β-блокаторов, имеющими практическое значение для больных ишемической болезнью сердца, являются селективность взаимодействия с β₁-адренорецепторами, длительность действия, а также некоторые дополнительные свойства. 
Современная кардиология отдает предпочтение селективным препаратам, поскольку именно блокада β₁-адренорецепторов обеспечивает антиангинальный эффект за счет урежения ЧСС, снижения сократимости и, как результат, уменьшения потребности миокарда в кислороде. Кроме того, кардиоселективность уменьшает риск развития побочных реакций, обеспечивая лучшую переносимость и безопасность длительного лечения, особенно при сопутствующей патологии.
Одним из требований к современному β-блокатору является достаточная продолжительность действия. Так, в руководстве Европейского кардиологического общества (2006) в качестве рекомендаций по фармакотерапии для уменьшения симптомов и/или ишемии у пациентов со стабильной стенокардией в отношении наиболее эффективной группы антиангинальных препаратов – β-блокаторов – указано: определить эффективность β₁-блокаторов и титровать их до целевой дозы, учитывая необходимость 24-часовой защиты миокарда от ишемии.
Азопрол ретард является левовращающим изомером селективного β₁-блокатора метопролола сукцината с замедленным высвобождением. Этот препарат открывает новое направление в развитии β-блокаторов. Поэтому мы заинтересовались им и провели сравнительное исследование Азопрола ретард и оригинального рацемического метопролола сукцината, который представляет рацемическую смесь право- и левовращающих изомеров метопролола сукцината. 
Результаты наших исследований свидетельствуют о следующем.
• В эквивалентной дозе (50 мг/день) препарат Азопрол ретард более значительно снижает среднюю ЧСС в дневное и ночное время по данным 24-часового мониторирования ЭКГ, а также уменьшает систолическое артериальное давление и ЧСС при стандартной нагрузке 50 Вт и увеличивает время педалирования до появления признаков ишемии.
• Оба исследуемых препарата эффективно контролируют ЧСС и артериальное давление в течение суток при однократном приеме.
• В дозе 50 мг/сут препараты Азопрол ретард и оригинальный рацемический метопролол сукцинат хорошо переносятся больными.
• При перекрестном исследовании у пациентов с артериальной гипертензией II степени снижения артериального давления до целевого уровня удалось достичь при назначении оригинального рацемического метопролола сукцината в средней дозе 85 мг/сут и Азопрол ретард в дозе 62,5 мг/сут.
Подводя итоги, можно сказать, что применение левовращающих изомеров лекарственных средств является многообещающим и интенсивно развивающимся направлением современной кардиологии. Препараты компании «Актавис» – Азомекс и Азопрол ретард – открывают новые возможности в кардиоваскулярной фармакотерапии.

Подготовил Олег Мазуренко